Tachosil 用于预防有症状的淋巴囊肿

1. 背景 患有宫颈癌和子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤的女性通常会根据术前或术中评估的肿瘤特征进行盆腔淋巴结清扫术。 盆腔淋巴结清扫术可通过开放手术或腹腔镜检查 (1-4) 进行。 盆腔淋巴结清扫术期间和之后的术后并发症包括局部脓肿、出血、淋巴囊肿和下肢慢性淋巴水肿，其发生率为 1% 至 2% (2,3)。 在本试验中，我们将重点关注盆腔淋巴囊肿，这是盆腔淋巴结清扫术最常见的并发症之一。 西蒙纳托等人。描述了在接受前列腺癌盆腔腹膜外淋巴结清扫术的男性中超声检测到淋巴囊肿的比率为 19/30 (63%) (4)。 在该试验中，4/19 名患有淋巴囊肿的男性有症状并需要医疗干预。 在患有宫颈癌的女性中，多达 11% 的女性在接受盆腔淋巴结清扫术后发现有无症状的淋巴囊肿，超声检查发现 (1,3,5)。 在 2% 的女性中，临床症状需要治疗干预 (5)。

Tachosil® 是一种纤维蛋白-胶原蛋白涂层贴片，他于 2004 年和 2007 年在欧洲获得许可用于人体手术，以支持手术止血干预。 Tachosil® 的有效性和安全性已在肝切除术、肺叶切除术和肾肿瘤切除术试验中得到证实 (6-8)。 在男性而非女性中，已经证明在淋巴结清扫手术部位应用胶原纤维蛋白贴片可以预防很大一部分淋巴囊肿。 在一项随机试验中，Simonato 等人。发现将两个 Tachosil® 贴片应用于盆腔闭孔和股骨管足以显着降低手术后 4 周内超声检测到的淋巴囊肿的发生率，从 19/30 例降至 5/30 例 (p=0.001)作为平均引流量从 190 到 64 毫升。 与对照组中的 4/30 个人相比，干预组中有 1/30 的人需要经皮穿刺有症状的淋巴囊肿。 (4). 在患有妇科恶性肿瘤的女性中，一项单中心随机对照试验发现，Tachosil® 似乎可有效降低盆腔淋巴结切除术后淋巴囊肿的发生率 (5)。 治疗组中 7/30 (23.3%) 的女性与对照组中的 9/28 (57.7%) 女性相比出现无症状淋巴囊肿 (p<0.05) (5). 在症状性淋巴囊肿的发展或干预率方面，两组之间未观察到显着差异 (5)。 这可能与本研究样本量小有关。 由于症状性淋巴囊肿与患者更相关，因此在临床上评估 Tachosil® 对盆腔淋巴结切除术后症状性淋巴囊肿发生率的影响似乎更为重要。

CTCA 4.03 分级系统将有症状的淋巴囊肿定义为>2 级的淋巴囊肿。 这包括所有需要医疗干预的淋巴囊肿。 因此，该定义包括淋巴囊肿并伴有局部盆腔疼痛​​、盆腔脓肿、发热和/或下肢水肿，而超声检查证实盆腔淋巴囊肿存在。

总之，文献中可用的数据表明，接受盆腔淋巴结清扫术的个体中有 11% 至 63% 发生盆腔淋巴结肿大。 大约 32% 接受盆腔淋巴结清扫术的患者似乎会出现有症状的淋巴囊肿。 术中应用胶原纤维蛋白贴片可以减少淋巴囊肿的数量、平均引流量以及经皮穿刺等医疗干预的必要性。

因此，我们打算进行一项多中心随机临床试验，以评估胶原蛋白-纤维蛋白贴片预防因妇科恶性肿瘤（即宫颈癌和子宫内膜癌）接受盆腔淋巴结清扫术的女性出现症状性淋巴囊肿的效果。 我们假设，基于 Simonato 等人的数据。和 Tinelli 等人，应用胶原纤维蛋白贴片 (Tachosil®) 可将有症状的盆腔淋巴囊肿数量减少至少 66%。

主要结果变量：

2.1. 评估接受开腹或腹腔镜盆腔淋巴结清扫术治疗宫颈癌和子宫内膜癌的女性在手术后 4 周内由 CTCAE 4.03 > 2 级定义的有症状盆腔淋巴囊肿的发生率，在手术期间使用和不使用 Tachosil®。

次要结果变量：

2.2. 评估接受开腹或腹腔镜盆腔淋巴结清扫术治疗宫颈癌和子宫内膜癌且在手术期间使用和不使用 Tachosil® 的女性术后 4 周超声检测到的最大直径至少 2 厘米的盆腔淋巴囊肿的发生率。

2.3. 评估对有临床症状的盆腔淋巴囊肿进行医疗干预的比率和类型，例如镇痛药和/或淋巴囊肿穿刺引流。

3. 研究假设 我们假设在术中将两个胶原纤维蛋白贴片 (Tachosil®) 应用到闭孔窝和股骨管将使有症状的盆腔淋巴囊肿的数量减少至少 66%（主要研究终点）。

4. 研究设计 140 名因宫颈癌或子宫内膜癌接受开腹或腹腔镜盆腔淋巴结清扫术的女性参加的前瞻性随机临床干预试验。 随机化将通过计算机化的随机化列表进行。 女性将由主要研究者 (CT) 集中随机分配。 分配将在获得知情同意后和淋巴结清扫术完成后通过电话进行沟通。 这是一项单盲研究，即患者而不是外科医生将对治疗分配不知情。 结果评估不会由进行了淋巴结清扫术的外科医生进行。 结果评估员将不知道治疗分配。

5.治疗

所有女性都将接受开放式或腹腔镜手术。 在此过程中，如果外科医生认为合适，女性将接受盆腔淋巴结清扫术。 该程序将按如下方式执行：

腹膜将与髂血管平行切开。 然后，将筛查髂血管是否存在大块淋巴结。 如果进行淋巴结减瘤，则不会应用贴片。 在接受常规盆腔淋巴结清扫术的女性中，在识别和适当准备手术标志物（即髂血管、股管、腱索）后，将从髂外血管、闭孔窝、髂间区和髂总区切除淋巴结组织和闭孔神经。 在手术结束时，将检查止血情况。 4.8x4.8cm 的 Tachosil® 贴片 将附在闭孔和 4.8x4.8cm 的 Tachosil® 贴片上 将附着在干预组手术每侧的股骨管上。 在对照组中，将不使用 Tachosil® 贴剂。 不会对腹膜后腔进行特殊引流。 所有外科手术都将由研究团队成员 Clemens Tempfer、Lukas Hefler 和 Alexander Reinthaller 执行，他们在开腹和腹腔镜盆腔淋巴结清扫方面经验丰富。 为了确保通过腹腔镜充分应用 Tachosil® 贴片，所有外科医生将进行至少两次腹腔镜培训操作，在此期间他们将 Tachosil® 贴片围绕腹腔镜器械滚动，将其通过 10 毫米套管针移入腹部，并将其压平出去。

8. 统计分析 功效计算表明，在每组样本量为 70 的情况下，一项双臂研究具有 80% 的功效，可以检测到主要结果在 0.05 的显着性水平下治疗效果的 66% 绝对差异参数，即症状性淋巴囊肿 CTCAE 4.03 等级 >2。 该计算基于 Tinelli 等人公布的数据。观察到有症状的淋巴囊肿在安慰剂组中的发生率为 32%，在 Tachosil® 组中为 10% (5)。 假设 10% 的退出率，将随机分配 140 名女性。 卡方检验将用于比较频率和交叉表。 排名的单向方差分析将用于均值。 描述性统计（均值、标准差和范围）将用于人口统计数据。 Bonferroni 校正将用于次要结果的多重比较。

10. 随访 所有女性在出院时将接受妇科检查和经阴道和经腹超声检查，由具有经阴道和经腹超声检查经验且未参与原始手术程序的医师进行，并且对治疗分配不知情。 将安排所有女性在手术后 4 周进行随访，包括妇科检查以及经阴道和经腹部超声检查，由在经阴道和经腹部超声检查方面经验丰富的医生进行，该医生未参与原始手术程序并且是对治疗分配不知情。