Tachosil for forebygging av symptomatiske lymfecyster

1. Bakgrunn Kvinner med gynekologiske maligniteter som livmorhals- og endometriekreft gjennomgår rutinemessig bekkenlymfadenektomi basert på tumorkarakteristikker vurdert før eller under operasjonen. Bekkenlymfadenektomi kan utføres ved åpen kirurgi eller laparoskopi (1-4). Postoperative komplikasjoner under og etter bekkenlymfadenektomi inkluderer lokal abscess, blødning, lymfocele og kronisk lymfødem i underekstremitetene, som har en insidens på 1 til 2 % (2,3). I denne studien vil vi fokusere på bekkenlymfoceler, en av de vanligste komplikasjonene ved bekkenlymfadenektomi. Simonato et al. beskrev en rate på 19/30 (63 %) av sonografisk påviste lymfocele hos menn som gjennomgikk ekstraperitoneal bekkenlymfadenektomi for prostatakreft (4). I denne studien var 4/19 menn med lymfocytter symptomatiske og trengte medisinske intervensjoner. Hos kvinner med livmorhalskreft er det observert asymptomatiske lymfocytter påvist ved ultralyd hos opptil 11 % av kvinnene etter bekkenlymfadenektomi (1,3,5). Hos 2 % av kvinnene vil kliniske symptomer kreve en terapeutisk intervensjon (5).

Tachosil® er et fibrin-kollagenbelagt plaster og ble lisensiert i 2004 og 2007 i Europa for kirurgisk bruk hos mennesker for å støtte kirurgiske hemostatiske inngrep. Effekten og sikkerheten til Tachosil® er påvist i studier av leverreseksjon, lungelobektomi og nyretumorreseksjon (6-8). Hos menn, men ikke hos kvinner, har det blitt påvist at påføring av et kollagen-fibrinplaster på lymfadenektomioperasjonsstedet kan forhindre en betydelig andel lymfocytter. I en randomisert studie, Simonato et al. fant at bekkenpåføringen av to Tachosil®-plaster på obturator fossa og femoralkanalen var tilstrekkelig til å signifikant redusere frekvensen av sonografisk påviste lymfoceles innen 4 uker etter operasjonen fra 19/30 til 5/30 tilfeller (p=0,001) også som gjennomsnittlig dreneringsvolum fra 190 til 64 ml. Perkutan punktering av en symptomatisk lymfocele var nødvendig hos 1/30 individer i intervensjonsgruppen sammenlignet med 4/30 individer i kontrollgruppen. (4). Hos kvinner med gynekologiske maligniteter har en randomisert kontrollert studie på ett enkelt senter funnet at Tachosil® virker effektivt for å redusere frekvensen av lymfocytter etter bekkenlymfadenektomi (5). 7/30 (23,3 %) kvinner i behandlingsgruppen sammenlignet med 9/28 (57,7 %) kvinner i kontrollgruppen utviklet asymptomatiske lymfocytter (p<0,05) (5). Det ble ikke observert noen signifikante forskjeller mellom de to gruppene i utviklingen av symptomatiske lymfocytter eller frekvensen av intervensjoner (5). Dette kan tilskrives den lille utvalgsstørrelsen til denne studien. Siden symptomatiske lymfocytter er mer relevante for pasienten, synes det klinisk viktigere å evaluere effekten av Tachosil® på frekvensen av symptomatiske lymfeceller etter bekkenlymfadenektomi.

Symptomatiske lymfocytter er definert av CTCA 4.03-graderingssystemet som lymfocytter grad >2. Dette inkluderer alle lymfocytter som trenger medisinsk intervensjon. Denne definisjonen omfatter således lymfocytter med nærvær av lokaliserte bekkensmerter, bekkenabscess, feber og/eller benødem i nærvær av en sonografisk verifisert bekkenlymfocel.

Oppsummert viser data tilgjengelig i litteraturen at bekkenlymfokler forekommer hos 11 til 63 % av individer som gjennomgår bekkenlymfadenektomi. Symptomatiske lymfocytter ser ut til å forekomme hos omtrent 32 % av pasientene som gjennomgår bekkenlymfadenektomi. Intraoperativ påføring av et kollagen-fibrinplaster kan redusere antall lymfocytter, gjennomsnittlig dreneringsvolum og nødvendigheten av medisinske inngrep som perkutan punktering.

Derfor har vi til hensikt å utføre en multisenter randomisert klinisk studie som vurderer effekten av et kollagen-fibrinplaster for å forhindre symptomatiske lymfocytter hos kvinner som gjennomgår bekkenlymfadenektomi for gynekologiske maligniteter, dvs. livmorhals- og endometriekreft. Vi antar at, basert på dataene til Simonato et al. og Tinelli et al., vil påføring av et kollagen-fibrinplaster (Tachosil®) redusere antallet symptomatiske bekkenlymfoceler med minst 66 %.

Primær utfallsvariabel:

2.1. For å evaluere forekomsten av symptomatiske bekkenlymfoceler definert av CTCAE 4.03 grad >2 innen 4 uker etter operasjon hos kvinner som gjennomgår åpen eller laparoskopisk bekkenlymfadenektomi for livmorhals- og endometriekreft med og uten påføring av Tachosil® under kirurgi.

Sekundære utfallsvariabler:

2.2. For å evaluere forekomsten av sonografisk påviste bekkenlymfoceler på minst 2 cm i største diameter 4 uker etter operasjon hos kvinner som gjennomgår åpen eller laparoskopisk bekkenlymfadenektomi for livmorhals- og endometriekreft med og uten påføring av Tachosil® under operasjon.

2.3. For å evaluere frekvensen og typen medisinske intervensjoner for klinisk symptomatiske bekkenlymfoceler som smertestillende og/eller lymfocele punktering og drenering.

3. Studiehypotese Vi antar at intraoperativ påføring av to kollagen-fibrinplaster (Tachosil®) på obturatorfossa og femoralkanalen vil redusere antall symptomatiske bekkenlymfoceler med minst 66 % (endepunkt for primær studie).

4. Studiedesign Prospektiv randomisert klinisk intervensjonsstudie av 140 kvinner som gjennomgår åpen eller laparoskopisk bekkenlymfadenektomi for livmorhals- eller endometriekreft. Randomisering vil skje ved hjelp av en datastyrt randomiseringsliste. Kvinner vil bli randomisert sentralt av rektor (CT). Tildeling vil bli kommunisert på telefon etter at informert samtykke er innhentet og etter gjennomført lymfadenektomi. Dette er en enkeltblindet studie, det vil si at pasienter, men ikke kirurger, vil bli blindet for behandlingstildelingen. Utfallsvurdering vil ikke bli utført av kirurgen, som har utført lymfadenektomi. Utfallsbedømmere vil bli blindet for behandlingstildelingen.

5. Behandling

Alle kvinner vil gjennomgå åpen eller laparoskopisk kirurgi. Innenfor denne prosedyren, som anses hensiktsmessig av kirurgen, vil kvinner gjennomgå bekkenlymfadenektomi. Prosedyren vil bli utført som følger:

Peritoneum vil bli snittet parallelt med iliacakarene. Deretter vil iliaca-karene bli screenet for tilstedeværelse av store lymfeknuter. Hvis en lymfeknutedebulking utføres, vil ingen lapp bli påført. Hos kvinner som gjennomgår rutinemessig bekkenlymfadenektomi, vil lymfeknutevev fjernes fra de ytre iliaca-karene, obturator fossa, interiliaca-regionen og den vanlige iliaca-regionen etter identifisering og passende forberedelse av kirurgiske landemerker, dvs. iliaca-kar, femoralkanal, chorda , og obturatornerven. På slutten av prosedyren vil hemostase bli kontrollert. En Tachosil®-lapp på 4,8x4,8cm vil festes til obturator fossa og en Tachosil®-lapp på 4,8x4,8cm vil festes til femoralkanalen på hver side av operasjonen i intervensjonsgruppen. I kontrollgruppen vil ingen Tachosil®-plaster bli brukt. Ingen spesifikk drenering av retroperitoneum vil bli utført. Alle kirurgiske prosedyrer vil bli utført av studieteammedlemmene Clemens Tempfer, Lukas Hefler og Alexander Reinthaller, som har erfaring med åpen og laparoskopisk bekkenlymfeknutedisseksjon. For å sikre tilstrekkelig påføring av Tachosil®-plasteret ved laparoskopi, vil alle kirurger utføre minst to laparoskopiske treningsoperasjoner der de ruller Tachosil®-plasteret rundt et laparoskopisk instrument, flytter det gjennom en 10 mm trokar inn i magen og flater det ut. ute.

8. Statistisk analyse En kraftberegning viste at, med en prøvestørrelse på 70 per gruppe, har en to-armsstudie en kraft på 80 % til å oppdage en 66 % absolutt forskjell i behandlingseffekt ved et signifikansnivå på 0,05 angående det primære resultatet parameter, dvs. symptomgivende lymfocytter CTCAE 4.03 grad >2. Denne beregningen var basert på publiserte data av Tinelli et al. observerer en rate på 32 % av symptomatiske lymfocytter i placebogruppen og 10 % i Tachosil®-gruppen (5). Forutsatt en frafallsrate på 10 %, vil 140 kvinner bli randomisert. Kjikvadrattesten vil brukes til sammenligning av frekvenser og krysstabeller. One Way ANOVA på ranger vil bli brukt på middel. Beskrivende statistikk (middelverdier, standardavvik og områder) vil bli brukt for demografiske data. Bonferronis korreksjon vil bli brukt for flere sammenligninger av sekundære utfall.

10. Oppfølging Alle kvinner skal gjennomgå en gynekologisk undersøkelse og en transvaginal og transabdominal ultralydundersøkelse ved utskrivning av sykehuset, utført av en lege med erfaring i transvaginale og transabdominale ultralydundersøkelser, som ikke har deltatt i det opprinnelige kirurgiske inngrepet og er blindet for behandlingstildelingen. Alle kvinner vil få et oppfølgingsbesøk 4 uker etter operasjonen, inkludert en gynekologisk undersøkelse og en transvaginal og transabdominal ultralydundersøkelse, utført av en lege med erfaring i transvaginale og transabdominale ultralydundersøkelser, som ikke har deltatt i den opprinnelige kirurgiske prosedyren og er blindet for behandlingstildelingen.