Tachosil voor de preventie van symptomatische lymfecysten

1. Achtergrond Vrouwen met gynaecologische maligniteiten, zoals baarmoederhals- en endometriumkanker, ondergaan routinematig bekkenlymfadenectomie op basis van tumorkenmerken die voorafgaand aan of tijdens de operatie zijn beoordeeld. Bekkenlymfadenectomie kan worden uitgevoerd door open chirurgie of laparoscopie (1-4). Postoperatieve complicaties tijdens en na bekkenlymfadenectomie omvatten lokaal abces, bloeding, lymfocele en chronisch lymfoedeem van de onderste ledematen, met een incidentie van 1 tot 2% (2,3). In de huidige proef zullen we ons concentreren op bekkenlymfoceles, een van de meest voorkomende complicaties van bekkenlymfadenectomie. Simonato et al. beschreef een percentage van 19/30 (63%) van echografisch gedetecteerde lymfoceles bij mannen die extraperitoneale lymfadenectomie van het bekken ondergingen voor prostaatkanker (4). In deze studie waren 4/19 mannen met lymfoceles symptomatisch en hadden medische interventies nodig. Bij vrouwen met baarmoederhalskanker werden asymptomatische lymfoceles gedetecteerd door middel van echografie bij tot 11% van de vrouwen na bekkenlymfadenectomie (1,3,5). Bij 2% van de vrouwen vereisen klinische symptomen een therapeutische interventie (5).

Tachosil® is een met fibrine-collageen gecoate pleister en is in 2004 en 2007 in Europa goedgekeurd voor chirurgisch gebruik bij mensen ter ondersteuning van chirurgische hemostatische ingrepen. De werkzaamheid en veiligheid van Tachosil® is aangetoond in onderzoeken naar leverresectie, pulmonale lobectomie en niertumorresectie (6-8). Bij mannen, maar niet bij vrouwen, is aangetoond dat het aanbrengen van een collageen-fibrinepleister op de operatieplaats van de lymfadenectomie een aanzienlijk deel van de lymfoceles kan voorkomen. In een gerandomiseerde trial, Simonato et al. ontdekte dat het aanbrengen in het bekken van twee Tachosil®-pleisters op de fossa obturator en het dijbeenkanaal voldoende was om het aantal echografisch gedetecteerde lymfoceles binnen 4 weken na de operatie significant te verminderen van 19/30 naar 5/30 gevallen (p=0,001) ook als het gemiddelde drainagevolume van 190 tot 64 ml. Percutane punctie van een symptomatische lymfocele was noodzakelijk bij 1/30 personen in de interventiegroep in vergelijking met 4/30 personen in de controlegroep. (4). Bij vrouwen met gynaecologische maligniteiten heeft een gerandomiseerde, gecontroleerde studie in één centrum aangetoond dat Tachosil® effectief lijkt om het aantal lymfoceles na bekkenlymfadenectomie te verminderen (5). 7/30 (23,3%) vrouwen in de behandelingsgroep vergeleken met 9/28 (57,7%) vrouwen in de controlegroep ontwikkelden asymptomatische lymfoceles (p<0,05) (5). Er werden geen significante verschillen tussen de twee groepen waargenomen in de ontwikkeling van symptomatische lymfoceles of het aantal interventies (5). Dit kan te wijten zijn aan de kleine steekproefomvang van dit onderzoek. Aangezien symptomatische lymfoceles relevanter zijn voor de patiënt, lijkt het klinisch belangrijker om de impact van Tachosil® op het aantal symptomatische lymfoceles na bekkenlymfadenectomie te evalueren.

Symptomatische lymfoceles worden door het CTCA 4.03 beoordelingssysteem gedefinieerd als lymfoceles graad >2. Dit omvat alle lymfoceles die medische interventie nodig hebben. Deze definitie omvat dus lymfoceles met de aanwezigheid van gelokaliseerde bekkenpijn, bekkenabces, koorts en/of beenoedeem in aanwezigheid van een echografisch geverifieerde bekkenlymfocele.

Samenvattend tonen de beschikbare gegevens in de literatuur aan dat bekkenlymfocles voorkomen bij 11 tot 63% van de personen die bekkenlymfadenectomie ondergaan. Symptomatische lymfoceles lijken voor te komen bij ongeveer 32% van de patiënten die bekkenlymfadenectomie ondergaan. Intraoperatieve toepassing van een collageen-fibrinepleister kan het aantal lymfoceles, het gemiddelde drainagevolume en de noodzaak van medische ingrepen zoals percutane punctie verminderen.

Daarom zijn we van plan een gerandomiseerde klinische studie in meerdere centra uit te voeren om de werkzaamheid van een collageen-fibrinepleister te beoordelen voor het voorkomen van symptomatische lymfoceles bij vrouwen die bekkenlymfadenectomie ondergaan voor gynaecologische maligniteiten, dwz baarmoederhals- en endometriumkanker. We veronderstellen dat, op basis van de gegevens van Simonato et al. en Tinelli et al. zal de toepassing van een collageen-fibrinepleister (Tachosil®) het aantal symptomatische bekkenlymfocelen met ten minste 66% verminderen.

Primaire uitkomstvariabele:

2.1. Evaluatie van de incidentie van symptomatische lymfoceles in het bekken gedefinieerd door CTCAE 4.03 graad >2 binnen 4 weken na de operatie bij vrouwen die een open of laparoscopische lymfadenectomie van het bekken ondergaan voor baarmoederhals- en endometriumkanker, met en zonder toepassing van Tachosil® tijdens de operatie.

Secundaire uitkomstvariabelen:

2.2. Evaluatie van de incidentie van echografisch gedetecteerde bekkenlymfoceles van ten minste 2 cm in de grootste diameter 4 weken na de operatie bij vrouwen die een open of laparoscopische bekkenlymfadenectomie ondergaan voor baarmoederhals- en endometriumkanker met en zonder toepassing van Tachosil® tijdens de operatie.

2.3. Het evalueren van de snelheid en het type medische interventies voor klinisch symptomatische lymfoceles in het bekken, zoals analgetica en/of punctie en drainage van lymfoceles.

3. Onderzoekshypothese Onze hypothese is dat het intraoperatief aanbrengen van twee collageen-fibrinepleisters (Tachosil®) op de fossa obturator en het dijbeenkanaal het aantal symptomatische lymfoceles in het bekken met ten minste 66% zal verminderen (primair eindpunt van het onderzoek).

4. Onderzoeksopzet Prospectief gerandomiseerd klinisch interventieonderzoek bij 140 vrouwen die een open of laparoscopische bekkenlymfadenectomie ondergingen voor baarmoederhals- of endometriumkanker. Randomisatie zal plaatsvinden door middel van een geautomatiseerde randomisatielijst. Vrouwen worden centraal gerandomiseerd door de hoofdonderzoeker (CT). Toewijzing zal telefonisch worden gecommuniceerd nadat geïnformeerde toestemming is verkregen en nadat lymfadenectomie is voltooid. Dit is een enkelblinde studie, dwz patiënten, maar niet chirurgen, zullen blind zijn voor de behandelingstoewijzing. De uitkomstbeoordeling wordt niet uitgevoerd door de chirurg die de lymfadenectomie heeft uitgevoerd. Uitkomstbeoordelaars zullen blind zijn voor de behandelingstoewijzing.

5. Behandeling

Alle vrouwen ondergaan een open of laparoscopische operatie. Binnen deze procedure, zoals passend geacht door de chirurg, zullen vrouwen bekkenlymfadenectomie ondergaan. De procedure wordt als volgt uitgevoerd:

Het peritoneum wordt parallel aan de iliacale vaten ingesneden. Vervolgens worden de iliacale vaten gescreend op de aanwezigheid van volumineuze lymfeklieren. Als een lymfeklierdebulking wordt uitgevoerd, wordt er geen pleister aangebracht. Bij vrouwen die routinematige bekkenlymfadenectomie ondergaan, wordt lymfeklierweefsel verwijderd uit de externe iliacale vaten, de obturator fossa, het interiliacale gebied en het gemeenschappelijke iliacale gebied na identificatie en geschikte voorbereiding van chirurgische oriëntatiepunten, dwz iliacale vaten, dijbeenkanaal, chorda en nervus obturator. Aan het einde van de procedure wordt de hemostase gecontroleerd. Een Tachosil® patch van 4.8x4.8cm wordt bevestigd aan de fossa obturator en een Tachosil®-pleister van 4,8 x 4,8 cm zal worden bevestigd aan het dijbeenkanaal van elke kant van de operatie in de interventiegroep. In de controlegroep wordt geen Tachosil®-pleister gebruikt. Er zal geen specifieke drainage van het retroperitoneum worden uitgevoerd. Alle chirurgische ingrepen zullen worden uitgevoerd door de leden van het studieteam Clemens Tempfer, Lukas Hefler en Alexander Reinthaller, die ervaring hebben met open en laparoscopische bekkenlymfeklierdissectie. Om ervoor te zorgen dat de Tachosil®-pleister door laparoscopie goed wordt aangebracht, voeren alle chirurgen ten minste twee laparoscopische trainingsoperaties uit, waarbij ze de Tachosil®-pleister rond een laparoscopisch instrument rollen, door een trocart van 10 mm in de buik brengen en platdrukken uit.

8. Statistische analyse Een powerberekening toonde aan dat, met een steekproefomvang van 70 per groep, een tweearmige studie een power heeft van 80% om een ​​absoluut verschil van 66% in behandelingseffectiviteit te detecteren bij een significantieniveau van 0,05 met betrekking tot de primaire uitkomst parameter, dwz symptomatische lymfoceles CTCAE 4.03 graad >2. Deze berekening was gebaseerd op gepubliceerde gegevens van Tinelli et al. het observeren van een percentage van 32% van de symptomatische lymfoceles in de placebogroep en 10% in de Tachosil®-groep (5). Uitgaande van een uitvalpercentage van 10% worden 140 vrouwen gerandomiseerd. De chikwadraattoets wordt gebruikt voor vergelijkingen van frequenties en kruistabellen. One Way ANOVA op rangen zal worden gebruikt op middelen. Beschrijvende statistieken (gemiddelden, standaarddeviaties en bereiken) zullen worden gebruikt voor demografische gegevens. Bonferroni's correctie zal worden gebruikt voor meerdere vergelijkingen van secundaire uitkomsten.

10. Follow-up Alle vrouwen ondergaan een gynaecologisch onderzoek en een transvaginaal en transabdominaal echografisch onderzoek op het moment van ontslag uit het ziekenhuis, uitgevoerd door een arts met ervaring in transvaginale en transabdominale echografie-onderzoeken, die niet heeft deelgenomen aan de oorspronkelijke chirurgische ingreep en is blind voor de behandelingstoewijzing. Alle vrouwen krijgen een vervolgbezoek 4 weken na de operatie, inclusief een gynaecologisch onderzoek en een transvaginaal en transabdominaal echografisch onderzoek, uitgevoerd door een arts met ervaring in transvaginale en transabdominale echografie-onderzoeken, die niet heeft deelgenomen aan de oorspronkelijke chirurgische procedure en is blind voor de behandelingstoewijzing.