Tachosil para a prevenção de cistos linfáticos sintomáticos

1. Antecedentes Mulheres com malignidades ginecológicas, como câncer cervical e endometrial, rotineiramente são submetidas a linfadenectomia pélvica com base nas características do tumor avaliadas antes ou durante a cirurgia. A linfadenectomia pélvica pode ser realizada por cirurgia aberta ou laparoscopia (1-4). As complicações pós-operatórias durante e após a linfadenectomia pélvica incluem abscesso local, sangramento, linfocele e linfedema crônico das extremidades inferiores, com incidência de 1 a 2% (2,3). No presente estudo, vamos nos concentrar nas linfoceles pélvicas, uma das complicações mais comuns da linfadenectomia pélvica. Simonato et ai. descreveram uma taxa de 19/30 (63%) de linfoceles detectadas ultrassonograficamente em homens submetidos à linfadenectomia pélvica extraperitoneal para câncer de próstata (4). Neste estudo, 4/19 homens com linfocele eram sintomáticos e necessitavam de intervenções médicas. Em mulheres com câncer cervical, linfoceles assintomáticas detectadas por ultrassonografia foram observadas em até 11% das mulheres após linfadenectomia pélvica (1,3,5). Em 2% das mulheres, os sintomas clínicos exigirão uma intervenção terapêutica (5).

Tachosil® é um adesivo revestido de fibrina-colágeno e foi licenciado em 2004 e 2007 na Europa para uso cirúrgico em humanos para apoiar intervenções hemostáticas cirúrgicas. A eficácia e a segurança de Tachosil® foram demonstradas em ensaios de ressecção hepática, lobectomia pulmonar e ressecção de tumores renais (6-8). Em homens, mas não em mulheres, foi demonstrado que a aplicação de um adesivo de colágeno-fibrina no local da cirurgia de linfadenectomia pode prevenir uma proporção significativa de linfoceles. Em um estudo randomizado, Simonato et al. descobriram que a aplicação pélvica de dois adesivos Tachosil® na fossa obturadora e no canal femoral foi suficiente para reduzir significativamente a taxa de linfoceles detectadas por ultrassonografia dentro de 4 semanas após a cirurgia de 19/30 para 5/30 casos (p=0,001) também como o volume médio de drenagem de 190 a 64 ml. A punção percutânea de uma linfocele sintomática foi necessária em 1/30 indivíduos no grupo de intervenção em comparação com 4/30 indivíduos no grupo controle. (4). Em mulheres com malignidades ginecológicas, um estudo randomizado controlado de centro único descobriu que o Tachosil® parece eficaz para reduzir a taxa de linfoceles após linfadenectomia pélvica (5). 7/30 (23,3%) mulheres no grupo de tratamento em comparação com 9/28 (57,7%) mulheres no grupo de controle desenvolveram linfoceles assintomáticas (p<0,05) (5). Não foram observadas diferenças significativas entre os dois grupos no desenvolvimento de linfoceles sintomáticas ou na taxa de intervenções (5). Isso pode ser atribuído ao pequeno tamanho da amostra deste estudo. Como as linfoceles sintomáticas são mais relevantes para o paciente, parece clinicamente mais importante avaliar o impacto de Tachosil® na taxa de linfoceles sintomáticas após linfadenectomia pélvica.

As linfoceles sintomáticas são definidas pelo sistema de classificação CTCA 4.03 como linfoceles de grau >2. Isso inclui todas as linfoceles que necessitam de intervenção médica. Assim, esta definição compreende linfoceles com a presença de dor pélvica localizada, abscesso pélvico, febre e/ou edema nas pernas na presença de linfocele pélvica verificada ultrassonograficamente.

Em resumo, os dados disponíveis na literatura demonstram que os linfócitos pélvicos ocorrem em 11 a 63% dos indivíduos submetidos à linfadenectomia pélvica. Linfoceles sintomáticas parecem ocorrer em cerca de 32% dos pacientes submetidos à linfadenectomia pélvica. A aplicação intraoperatória de um adesivo de colágeno-fibrina pode reduzir o número de linfoceles, o volume médio de drenagem e a necessidade de intervenções médicas, como punção percutânea.

Portanto, pretendemos realizar um ensaio clínico randomizado multicêntrico avaliando a eficácia de um adesivo de colágeno-fibrina para prevenir linfoceles sintomáticas em mulheres submetidas a linfadenectomia pélvica para neoplasias ginecológicas, ou seja, câncer cervical e endometrial. Nossa hipótese é que, com base nos dados de Simonato et al. e Tinelli et al., a aplicação de um adesivo de colágeno-fibrina (Tachosil®) reduzirá o número de linfoceles pélvicas sintomáticas em pelo menos 66%.

Variável de resultado primário:

2.1. Avaliar a incidência de linfoceles pélvicas sintomáticas definidas por grau CTCAE 4.03 >2 dentro de 4 semanas após a cirurgia em mulheres submetidas a linfadenectomia pélvica aberta ou laparoscópica para câncer cervical e endometrial com e sem a aplicação de Tachosil® durante a cirurgia.

Variáveis ​​de resultado secundárias:

2.2. Avaliar a incidência de linfoceles pélvicas detectadas ultrassonograficamente de pelo menos 2 cm no maior diâmetro 4 semanas após a cirurgia em mulheres submetidas a linfadenectomia pélvica aberta ou laparoscópica para câncer cervical e endometrial com e sem a aplicação de Tachosil® durante a cirurgia.

2.3. Avaliar a taxa e o tipo de intervenções médicas para linfoceles pélvicas clinicamente sintomáticas, como analgésicos e/ou punção e drenagem de linfocele.

3. Hipótese do estudo Nossa hipótese é que a aplicação intraoperatória de dois adesivos de colágeno-fibrina (Tachosil®) na fossa obturadora e no canal femoral reduzirá o número de linfoceles pélvicas sintomáticas em pelo menos 66% (ponto final primário do estudo).

4. Desenho do estudo Ensaio prospectivo randomizado de intervenção clínica de 140 mulheres submetidas a linfadenectomia pélvica aberta ou laparoscópica para câncer cervical ou endometrial. A randomização será por uma lista de randomização computadorizada. As mulheres serão randomizadas centralmente pelo investigador principal (CT). A alocação será comunicada por telefone após a obtenção do consentimento informado e após a conclusão da linfadenectomia. Este é um estudo simples-cego, ou seja, os pacientes, mas não os cirurgiões, serão cegos quanto à alocação do tratamento. A avaliação do resultado não será realizada pelo cirurgião que realizou a linfadenectomia. Os avaliadores de resultados serão cegos para a alocação do tratamento.

5. Tratamento

Todas as mulheres serão submetidas a cirurgia aberta ou laparoscópica. Dentro deste procedimento, conforme considerado apropriado pelo cirurgião, as mulheres serão submetidas à linfadenectomia pélvica. O procedimento será realizado da seguinte forma:

O peritônio será incisado paralelamente aos vasos ilíacos. Em seguida, os vasos ilíacos serão rastreados quanto à presença de gânglios linfáticos volumosos. Se for realizada uma citorredução de linfonodos, nenhum patch será aplicado. Em mulheres submetidas à linfadenectomia pélvica de rotina, o tecido linfonodal será removido dos vasos ilíacos externos, da fossa obturadora, da região interilíaca e da região ilíaca comum após a identificação e preparação adequada dos marcos cirúrgicos, ou seja, vasos ilíacos, canal femoral, cordas e nervo obturador. Ao final do procedimento, será verificada a hemostasia. Um adesivo Tachosil® de 4,8 x 4,8 cm será anexado à fossa obturadora e um adesivo Tachosil® de 4,8x4,8cm serão fixados no canal femoral de cada lado da cirurgia no grupo intervenção. No grupo controle, nenhum adesivo Tachosil® será usado. Não será realizada drenagem específica do retroperitônio. Todos os procedimentos cirúrgicos serão realizados pelos membros da equipe de estudo Clemens Tempfer, Lukas Hefler e Alexander Reinthaller, com experiência em dissecção aberta e laparoscópica de linfonodos pélvicos. A fim de garantir a aplicação adequada do adesivo Tachosil® por laparoscopia, todos os cirurgiões realizarão pelo menos duas operações de treinamento laparoscópico durante as quais enrolarão o adesivo Tachosil® ao redor de um instrumento laparoscópico, moverão-no através de um trocarte de 10 mm até o abdômen e o achatarão Fora.

8. Análise estatística Um cálculo de poder demonstrou que, com um tamanho de amostra de 70 por grupo, um estudo de dois braços tem um poder de 80% para detectar uma diferença absoluta de 66% na eficácia do tratamento a um nível de significância de 0,05 em relação ao desfecho primário parâmetro, ou seja, linfocele sintomática CTCAE 4.03 grau >2. Este cálculo foi baseado em dados publicados por Tinelli et al. observando uma taxa de 32% de linfoceles sintomáticas no grupo placebo e 10% no grupo Tachosil® (5). Assumindo uma taxa de desistência de 10%, 140 mulheres serão randomizadas. O teste qui-quadrado será utilizado para comparações de frequências e tabulações cruzadas. A ANOVA de uma via nas classificações será usada nas médias. Estatísticas descritivas (médias, desvios padrão e intervalos) serão usadas para dados demográficos. A correção de Bonferroni será usada para comparações múltiplas de desfechos secundários.

10. Acompanhamento Todas as mulheres serão submetidas a exame ginecológico e ultrassonografia transvaginal e transabdominal no momento da alta hospitalar, realizados por médico com experiência em ultrassonografia transvaginal e transabdominal, que não tenha participado do procedimento cirúrgico original e está cego para a alocação do tratamento. Todas as mulheres serão agendadas para uma consulta de acompanhamento 4 semanas após a cirurgia, incluindo um exame ginecológico e um exame de ultrassonografia transvaginal e transabdominal, realizado por um médico com experiência em exames de ultrassonografia transvaginal e transabdominal, que não tenha participado do procedimento cirúrgico original e esteja cegos para a alocação do tratamento.