Tachosil för förebyggande av symtomatiska lymfcystor

1. Bakgrund Kvinnor med gynekologiska maligniteter såsom livmoderhalscancer och endometriecancer genomgår rutinmässigt bäckenlymfadenektomi baserat på tumörkarakteristika bedömda före eller under operationen. Bäckenlymfadenektomi kan utföras genom öppen kirurgi eller laparoskopi (1-4). Postoperativa komplikationer under och efter bäckenlymfadenektomi inkluderar lokal abscess, blödning, lymfocele och kroniskt lymfödem i de nedre extremiteterna, som har en incidens på 1 till 2 % (2,3). I den aktuella studien kommer vi att fokusera på bäckenlymfoceler, en av de vanligaste komplikationerna vid bäckenlymfadenektomi. Simonato et al. beskrev en andel av 19/30 (63 %) av sonografiskt detekterade lymfocyter hos män som genomgick extraperitoneal lymfadenektomi i bäckenet för prostatacancer (4). I denna studie var 4/19 män med lymfocyter symtomatiska och krävde medicinska ingrepp. Hos kvinnor med livmoderhalscancer har asymtomatiska lymfocyter som upptäckts med ultraljud noterats hos upp till 11 % av kvinnorna efter bäckenlymfadenektomi (1,3,5). Hos 2 % av kvinnorna kommer kliniska symtom att kräva en terapeutisk intervention (5).

Tachosil® är ett fibrin-kollagenbelagt plåster och har licensierats 2004 och 2007 i Europa för kirurgisk användning på människor för att stödja kirurgiska hemostatiska ingrepp. Effekten och säkerheten för Tachosil® har visats i studier av leverresektion, lunglobektomi och njurtumörresektion (6-8). Hos män, men inte hos kvinnor, har det visats att applicering av ett kollagen-fibrin-plåster på lymfadenektomioperationsstället kan förhindra en betydande del av lymfocyterna. I en randomiserad studie visade Simonato et al. fann att bäckenappliceringen av två Tachosil®-plåster på obturator fossa och lårbenskanalen var tillräcklig för att signifikant minska frekvensen av sonografiskt detekterade lymfocyter inom 4 veckor efter operationen från 19/30 till 5/30 fall (p=0,001) också som medeldräneringsvolym från 190 till 64 ml. Perkutan punktering av en symtomatisk lymfcel var nödvändig hos 1/30 individer i interventionsgruppen jämfört med 4/30 individer i kontrollgruppen. (4). Hos kvinnor med gynekologiska maligniteter har en randomiserad kontrollerad studie med ett enda centrum funnit att Tachosil® verkar effektivt för att minska frekvensen av lymfocyter efter bäckenlymfadenektomi (5). 7/30 (23,3 %) kvinnor i behandlingsgruppen jämfört med 9/28 (57,7 %) kvinnor i kontrollgruppen utvecklade asymtomatiska lymfocyter (p<0,05) (5). Inga signifikanta skillnader mellan de två grupperna observerades i utvecklingen av symtomatiska lymfocyter eller graden av interventioner (5). Detta kan bero på det lilla urvalet av denna studie. Eftersom symtomatiska lymfocyter är mer relevanta för patienten förefaller det kliniskt viktigare att utvärdera effekten av Tachosil® på frekvensen av symtomatiska lymfocyter efter bäckenlymfadenektomi.

Symtomatiska lymfocyter definieras av CTCA 4.03-graderingssystemet som lymfocyter grad >2. Detta inkluderar alla lymfocyter som behöver medicinsk intervention. Sålunda innefattar denna definition lymfocyter med närvaro av lokaliserad bäckensmärta, bäckenabscess, feber och/eller benödem i närvaro av en sonografiskt verifierad bäckenlymfocel.

Sammanfattningsvis visar de tillgängliga data i litteraturen att bäckenlymfokler förekommer hos 11 till 63 % av individer som genomgår bäckenlymfadenektomi. Symtomatiska lymfocyter verkar förekomma hos cirka 32 % av patienterna som genomgår bäckenlymfadenektomi. Intraoperativ applicering av ett kollagen-fibrin-plåster kan minska antalet lymfocyter, den genomsnittliga dräneringsvolymen och nödvändigheten av medicinska ingrepp såsom perkutan punktering.

Därför avser vi att utföra en multicenter randomiserad klinisk prövning som utvärderar effektiviteten av ett kollagen-fibrin-plåster för att förhindra symtomatiska lymfocyter hos kvinnor som genomgår bäckenlymfadenektomi för gynekologiska maligniteter, dvs livmoderhalscancer och endometriecancer. Vi antar att, baserat på data från Simonato et al. och Tinelli et al., kommer appliceringen av ett kollagenfibrinplåster (Tachosil®) att minska antalet symtomatiska bäckenlymfoceler med minst 66 %.

Primär utfallsvariabel:

2.1. Att utvärdera förekomsten av symtomatiska bäckenlymfoceler definierade av CTCAE 4.03 grad >2 inom 4 veckor efter operation hos kvinnor som genomgår öppen eller laparoskopisk bäckenlymfadenektomi för livmoderhalscancer och endometriecancer med och utan applicering av Tachosil® under operation.

Sekundära utfallsvariabler:

2.2. Att utvärdera förekomsten av sonografiskt detekterade bäckenlymfoceler på minst 2 cm i största diameter 4 veckor efter operation hos kvinnor som genomgår öppen eller laparoskopisk bäckenlymfadenektomi för livmoderhalscancer och endometriecancer med och utan applicering av Tachosil® under operation.

2.3. Att utvärdera hastigheten och typen av medicinska ingrepp för kliniskt symtomatiska bäckenlymfoceler såsom smärtstillande medel och/eller lymfocytpunktion och dränering.

3. Studiehypotes Vi antar att den intraoperativa appliceringen av två kollagen-fibrinplåster (Tachosil®) på obturatorfossa och femoralkanalen kommer att minska antalet symtomatiska bäckenlymfoceler med minst 66 % (slutpunkt för primär studie).

4. Studiedesign Prospektiv randomiserad klinisk interventionsstudie av 140 kvinnor som genomgår öppen eller laparoskopisk bäckenlymfadenektomi för livmoderhalscancer eller endometriecancer. Randomisering kommer att ske genom en datoriserad randomiseringslista. Kvinnor kommer att randomiseras centralt av huvudutredaren (CT). Tilldelning kommer att meddelas per telefon efter att informerat samtycke har erhållits och efter avslutad lymfadenektomi. Detta är en enkelblind studie, dvs patienter, men inte kirurger, kommer att bli blinda för behandlingstilldelningen. Resultatbedömning kommer inte att utföras av kirurgen, som har utfört lymfadenektomi. Resultatbedömare kommer att bli blinda för behandlingstilldelningen.

5. Behandling

Alla kvinnor kommer att genomgå öppen eller laparoskopisk kirurgi. Inom denna procedur, som bedöms lämplig av kirurgen, kommer kvinnor att genomgå bäckenlymfadenektomi. Proceduren kommer att utföras enligt följande:

Peritoneum kommer att snittas parallellt med iliacakärlen. Sedan kommer höftbenskärlen att screenas för förekomst av skrymmande lymfkörtlar. Om en lymfkörteldebulking utförs, kommer inget plåster att appliceras. Hos kvinnor som genomgår rutinmässig bäckenlymfadenektomi kommer lymfkörtelvävnad att avlägsnas från de yttre höftbenskärlen, obturator fossa, interiliaca regionen och den gemensamma höftbensregionen efter identifiering och lämplig förberedelse av kirurgiska landmärken, dvs höftbenskärlen, lårbenskanalen, chorda och obturatornerven. I slutet av proceduren kommer hemostas att kontrolleras. En Tachosil®-lapp på 4,8x4,8cm kommer att fästas på obturatorfossa och ett Tachosil®-plåster på 4,8x4,8cm kommer att fästas vid lårbenskanalen på varje sida av operationen i interventionsgruppen. I kontrollgruppen kommer inget Tachosil®-plåster att användas. Ingen specifik dränering av retroperitoneum kommer att utföras. Alla kirurgiska ingrepp kommer att utföras av studiegruppens medlemmar Clemens Tempfer, Lukas Hefler och Alexander Reinthaller, med erfarenhet av öppen och laparoskopisk bäckenlymfkörteldissektion. För att säkerställa adekvat applicering av Tachosil®-plåstret genom laparoskopi kommer alla kirurger att utföra minst två laparoskopiska träningsoperationer under vilka de rullar Tachosil®-plåstret runt ett laparoskopiskt instrument, flyttar det genom en 10 mm trokar in i buken och plattar ut det. ut.

8. Statistisk analys En effektberäkning visade att, med en urvalsstorlek på 70 per grupp, har en tvåarmad studie en styrka på 80 % för att upptäcka en 66 % absolut skillnad i behandlingseffektivitet vid en signifikansnivå på 0,05 avseende det primära resultatet parameter, dvs symtomatiska lymfocyter CTCAE 4.03 grad >2. Denna beräkning baserades på publicerade data av Tinelli et al. observerade en andel på 32 % av symtomatiska lymfocyter i placebogruppen och 10 % i Tachosil®-gruppen (5). Om man antar en avhopp på 10 % kommer 140 kvinnor att randomiseras. Chi-kvadrattestet kommer att användas för jämförelser av frekvenser och korstabeller. One Way ANOVA på rang kommer att användas på medel. Beskrivande statistik (medelvärden, standardavvikelser och intervall) kommer att användas för demografisk data. Bonferronis korrigering kommer att användas för flera jämförelser av sekundära resultat.

10. Uppföljning Alla kvinnor kommer att genomgå en gynekologisk undersökning och en transvaginal och transabdominal ultraljudsundersökning vid utskrivningen av sjukhuset, utförd av en läkare med erfarenhet av transvaginal och transabdominal ultraljudsundersökning, som inte har deltagit i det ursprungliga kirurgiska ingreppet och är blind för behandlingsfördelningen. Alla kvinnor kommer att schemaläggas för ett uppföljningsbesök 4 veckor efter operationen inklusive en gynekologisk undersökning och en transvaginal och transabdominal ultraljudsundersökning, utförd av en läkare med erfarenhet av transvaginala och transabdominala ultraljudsundersökningar, som inte har deltagit i det ursprungliga kirurgiska ingreppet och är förblindad för behandlingstilldelningen.