Tachosil pro prevenci symptomatických lymfatických cyst

1. Pozadí Ženy s gynekologickými malignitami, jako je rakovina děložního čípku a endometria, běžně podstupují pánevní lymfadenektomii na základě charakteristik nádoru hodnocených před operací nebo během ní. Pánevní lymfadenektomii lze provést otevřenou operací nebo laparoskopií (1-4). Mezi pooperační komplikace během a po pánevní lymfadenektomii patří lokální absces, krvácení, lymfokéla a chronický lymfedém dolních končetin, který má incidenci 1 až 2 % (2,3). V této studii se zaměříme na pánevní lymfokély, jednu z nejčastějších komplikací pánevní lymfadenektomie. Simonato a kol. popsali 19/30 (63 %) sonograficky detekovaných lymfokél u mužů podstupujících pánevní extraperitoneální lymfadenektomii pro karcinom prostaty [4]. V této studii bylo 4/19 mužů s lymfokélou symptomatických a vyžadovalo lékařskou intervenci. U žen s karcinomem děložního hrdla byly asymptomatické lymfokély detekované ultrazvukem zaznamenány až u 11 % žen po pánevní lymfadenektomii (1,3,5). U 2 % žen budou klinické příznaky vyžadovat terapeutickou intervenci [5].

Tachosil® je fibrin-kolagenem potažená náplast, která byla v letech 2004 a 2007 v Evropě licencována pro chirurgické použití u lidí na podporu chirurgických hemostatických intervencí. Účinnost a bezpečnost přípravku Tachosil® byla prokázána ve studiích resekce jater, plicní lobektomie a resekce tumoru ledvin (6-8). U mužů, ale ne u žen, bylo prokázáno, že aplikace kolagen-fibrinové náplasti na místo operace lymfadenektomie může zabránit významné části lymfokél. V randomizované studii Simonato et al. zjistili, že pánevní aplikace dvou náplastí Tachosil® do fossa obturatoria a femorálního kanálu byla dostatečná k významnému snížení počtu sonograficky detekovaných lymfokél během 4 týdnů po operaci z 19/30 na 5/30 případů (p=0,001). jako střední drenážní objem od 190 do 64 ml. Perkutánní punkce symptomatické lymfokély byla nutná u 1/30 jedinců v intervenční skupině oproti 4/30 jedincům v kontrolní skupině. (4). U žen s gynekologickými malignitami jednocentrová randomizovaná kontrolovaná studie zjistila, že Tachosil® se zdá být účinný při snižování počtu lymfokél po pánevní lymfadenektomii (5). Asymptomatické lymfokély se vyvinuly u 7/30 (23,3 %) žen v léčené skupině ve srovnání s 9/28 (57,7 %) žen v kontrolní skupině (p<0,05) (5). Nebyly pozorovány žádné signifikantní rozdíly mezi oběma skupinami ve vývoji symptomatických lymfokél ani v míře intervencí (5). To může být způsobeno malou velikostí vzorku této studie. Protože symptomatické lymfokély jsou pro pacienta relevantnější, zdá se klinicky důležitější vyhodnotit vliv přípravku Tachosil® na četnost symptomatických lymfokél po pánevní lymfadenektomii.

Symptomatické lymfokély jsou klasifikačním systémem CTCA 4.03 definovány jako lymfokély stupně >2. To zahrnuje všechny lymfokély vyžadující lékařskou intervenci. Tato definice tedy zahrnuje lymfokély s přítomností lokalizované pánevní bolesti, pánevního abscesu, horečky a/nebo edému nohou v přítomnosti sonograficky ověřené pánevní lymfokély.

V souhrnu údaje dostupné v literatuře ukazují, že pánevní lymfoly se vyskytují u 11 až 63 % jedinců podstupujících pánevní lymfadenektomii. Symptomatické lymfokély se objevují asi u 32 % pacientů podstupujících pánevní lymfadenektomii. Intraoperační aplikace kolagen-fibrinové náplasti může snížit počet lymfokél, střední drenážní objem a nutnost lékařských zákroků, jako je perkutánní punkce.

Proto máme v úmyslu provést multicentrickou randomizovanou klinickou studii hodnotící účinnost kolagen-fibrinové náplasti pro prevenci symptomatických lymfokél u žen podstupujících pánevní lymfadenektomii pro gynekologické malignity, tj. karcinom děložního hrdla a endometria. Předpokládáme, že na základě dat Simonata et al. a Tinelli et al., aplikace kolagen-fibrinové náplasti (Tachosil®) sníží počet symptomatických pánevních lymfokél alespoň o 66 %.

Primární výsledná proměnná:

2.1. Vyhodnotit incidenci symptomatických pánevních lymfocel definovaných CTCAE 4.03 stupněm >2 během 4 týdnů po operaci u žen podstupujících otevřenou nebo laparoskopickou pánevní lymfadenektomii pro karcinom děložního hrdla a endometria s aplikací Tachosil® během operace a bez ní.

Sekundární výsledné proměnné:

2.2. Vyhodnotit incidenci sonograficky detekovaných pánevních lymfocel o velikosti alespoň 2 cm v největším průměru 4 týdny po operaci u žen podstupujících otevřenou nebo laparoskopickou pánevní lymfadenektomii pro karcinom děložního hrdla a děložního hrdla s aplikací Tachosilu® během operace i bez ní.

2.3. Vyhodnotit míru a typ lékařských zásahů pro klinicky symptomatické pánevní lymfokély, jako jsou analgetika a/nebo punkce a drenáž lymfokély.

3. Hypotéza studie Předpokládáme, že intraoperační aplikace dvou kolagen-fibrinových náplastí (Tachosil®) do obturátorové jamky a femorálního kanálu sníží počet symptomatických pánevních lymfocél alespoň o 66 % (primární cíl studie).

4. Uspořádání studie Prospektivní randomizovaná klinická intervenční studie se 140 ženami podstupujícími otevřenou nebo laparoskopickou pánevní lymfadenektomii pro karcinom děložního hrdla nebo endometria. Randomizace bude provedena počítačovým randomizačním seznamem. Ženy budou centrálně randomizovány hlavním zkoušejícím (CT). Přidělení bude sděleno telefonicky po obdržení informovaného souhlasu a po dokončení lymfadenektomie. Jedná se o jednoduše zaslepenou studii, tj. pacienti, nikoli však chirurgové, budou zaslepeni k alokaci léčby. Hodnocení výsledku neprovede chirurg, který lymfadenektomii provedl. Hodnotitelé výsledků budou zaslepeni, pokud jde o přidělení léčby.

5. Léčba

Všechny ženy podstoupí otevřenou nebo laparoskopickou operaci. V rámci tohoto postupu, jak to chirurg uzná za vhodné, ženy podstoupí pánevní lymfadenektomii. Postup bude proveden následovně:

Peritoneum bude naříznuto paralelně s ilickými cévami. Poté budou ilické cévy vyšetřeny na přítomnost objemných lymfatických uzlin. Pokud se provádí debulking lymfatických uzlin, nebude aplikována žádná náplast. U žen, které podstupují rutinní pánevní lymfadenektomii, bude tkáň lymfatických uzlin odstraněna ze zevních ilických cév, obturátorové jamky, interiliakální oblasti a společné kyčelní oblasti po identifikaci a vhodné přípravě chirurgických bodů, tj. ilických cév, femorálního kanálu, chordy. a obturatorní nerv. Na konci procedury bude zkontrolována hemostáza. Náplast Tachosil® 4,8 x 4,8 cm bude připevněna k obturátorové jamce a náplasti Tachosil® o rozměrech 4,8 x 4,8 cm budou připojeny ke femorálnímu kanálu na každé straně operace v intervenční skupině. V kontrolní skupině nebude použita žádná náplast Tachosil®. Nebude prováděna žádná specifická drenáž retroperitonea. Všechny chirurgické zákroky budou provádět členové studijního týmu Clemens Tempfer, Lukas Hefler a Alexander Reinthaller, kteří mají zkušenosti s otevřenou a laparoskopickou disekcí pánevních lymfatických uzlin. Aby byla zajištěna adekvátní aplikace náplasti Tachosil® laparoskopií, všichni chirurgové provedou alespoň dvě laparoskopické tréninkové operace, během kterých natočí náplast Tachosil® kolem laparoskopického nástroje, posunou ji přes 10mm trokar do břicha a zploští ji. ven.

8. Statistická analýza Výpočet síly prokázal, že při velikosti vzorku 70 na skupinu má dvouramenná studie schopnost 80 % detekovat 66% absolutní rozdíl v účinnosti léčby na hladině významnosti 0,05 vzhledem k primárnímu výsledku. parametr, tj. symptomatické lymfokély CTCAE 4,03 stupeň >2. Tento výpočet byl založen na datech publikovaných Tinelli et al. pozorovali míru 32 % symptomatických lymfocél ve skupině s placebem a 10 % ve skupině s Tachosilem® (5). Za předpokladu 10% míry předčasného ukončení bude randomizováno 140 žen. Chí-kvadrát test bude použit pro srovnání frekvencí a křížové tabulky. Jednosměrná ANOVA na hodnostech bude použita na prostředky. Pro demografická data budou použity popisné statistiky (střední hodnoty, směrodatné odchylky a rozmezí). Bonferroniho korekce bude použita pro vícenásobná srovnání sekundárních výsledků.

10. Sledování Všechny ženy podstoupí při propuštění z nemocnice gynekologické vyšetření a transvaginální a transabdominální ultrazvukové vyšetření, které provede lékař se zkušenostmi s transvaginálním a transabdominálním ultrazvukovým vyšetřením, který se nezúčastnil původního chirurgického zákroku a je zaslepený k alokaci léčby. Všechny ženy budou naplánovány na kontrolní návštěvu 4 týdny po operaci včetně gynekologického vyšetření a transvaginálního a transabdominálního ultrazvukového vyšetření, které provede lékař se zkušenostmi s transvaginálním a transabdominálním ultrazvukovým vyšetřením, který se nezúčastnil původního chirurgického zákroku a je zaslepený k přidělování léčby.