Tachosil zur Vorbeugung symptomatischer Lymphzysten

1. Hintergrund Frauen mit gynäkologischen Malignomen wie Gebärmutterhals- und Gebärmutterschleimhautkrebs unterziehen sich routinemäßig einer Becken-Lymphadenektomie auf der Grundlage von Tumormerkmalen, die vor oder während der Operation beurteilt werden. Becken-Lymphadenektomie kann durch offene Operation oder Laparoskopie durchgeführt werden (1-4). Postoperative Komplikationen während und nach Becken-Lymphadenektomie sind lokale Abszesse, Blutungen, Lymphozele und chronische Lymphödeme der unteren Extremitäten mit einer Inzidenz von 1–2 % (2,3). In der vorliegenden Studie konzentrieren wir uns auf Lymphozelen im Becken, eine der häufigsten Komplikationen der Lymphadenektomie im Becken. Simonatoet al. beschrieben eine Rate von 19/30 (63 %) sonographisch nachgewiesener Lymphozelen bei Männern, die sich einer extraperitonealen Becken-Lymphadenektomie wegen Prostatakrebs unterzogen (4). In dieser Studie waren 4/19 Männer mit Lymphozelen symptomatisch und benötigten medizinische Interventionen. Bei Frauen mit Gebärmutterhalskrebs wurden bei bis zu 11 % der Frauen nach Lymphadenektomie im Becken asymptomatische Lymphozelen festgestellt (1,3,5). Bei 2 % der Frauen erfordern klinische Symptome eine therapeutische Intervention (5).

Tachosil® ist ein Fibrin-Kollagen-beschichtetes Pflaster und wurde 2004 und 2007 in Europa für die chirurgische Anwendung am Menschen zur Unterstützung chirurgischer hämostatischer Eingriffe zugelassen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tachosil® wurde in Studien zu Leberresektion, Lungenlobektomie und Nierentumorresektion nachgewiesen (6-8). Bei Männern, aber nicht bei Frauen, wurde gezeigt, dass das Aufbringen eines Kollagen-Fibrin-Pflasters auf die Operationsstelle der Lymphadenektomie einen erheblichen Anteil an Lymphozelen verhindern kann. In einer randomisierten Studie untersuchten Simonato et al. fanden heraus, dass die pelvine Applikation von zwei Tachosil®-Pflastern auf die Fossa obturatoris und den Femurkanal ausreichte, um die Rate der sonographisch nachgewiesenen Lymphozelen innerhalb von 4 Wochen nach der Operation ebenfalls signifikant von 19/30 auf 5/30 Fälle (p = 0,001) zu reduzieren als mittleres Drainagevolumen von 190 auf 64 ml. Eine perkutane Punktion einer symptomatischen Lymphozele war bei 1/30 Personen in der Interventionsgruppe im Vergleich zu 4/30 Personen in der Kontrollgruppe erforderlich. (4). Bei Frauen mit gynäkologischen Malignomen hat eine randomisierte kontrollierte Einzelzentrumsstudie ergeben, dass Tachosil® die Lymphozelenrate nach Becken-Lymphadenektomie wirksam zu reduzieren scheint (5). 7/30 (23,3 %) Frauen in der Behandlungsgruppe im Vergleich zu 9/28 (57,7 %) Frauen in der Kontrollgruppe entwickelten asymptomatische Lymphozelen (p < 0,05) (5). Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in der Entwicklung symptomatischer Lymphozelen oder der Interventionsrate beobachtet (5). Dies kann auf die kleine Stichprobengröße dieser Studie zurückzuführen sein. Da symptomatische Lymphozelen für den Patienten relevanter sind, scheint es klinisch wichtiger zu sein, den Einfluss von Tachosil® auf die Rate symptomatischer Lymphozelen nach Becken-Lymphadenektomie zu bewerten.

Symptomatische Lymphozelen werden nach dem CTCA 4.03-Gradierungssystem als Lymphozelen Grad >2 definiert. Dies schließt alle Lymphozelen ein, die einer medizinischen Intervention bedürfen. Somit umfasst diese Definition Lymphozelen mit lokalisierten Unterbauchschmerzen, Beckenabszess, Fieber und/oder Beinödem bei Vorliegen einer sonographisch gesicherten Beckenlymphozele.

Zusammenfassend zeigen die in der Literatur verfügbaren Daten, dass Beckenlymphknoten bei 11 bis 63 % der Personen auftreten, die sich einer Becken-Lymphadenektomie unterziehen. Symptomatische Lymphozelen scheinen bei etwa 32 % der Patienten, die sich einer Becken-Lymphadenektomie unterziehen, aufzutreten. Die intraoperative Anwendung eines Kollagen-Fibrin-Pflasters kann die Anzahl der Lymphozelen, das mittlere Drainagevolumen und die Notwendigkeit medizinischer Eingriffe wie einer perkutanen Punktion reduzieren.

Daher beabsichtigen wir die Durchführung einer multizentrischen randomisierten klinischen Studie zur Bewertung der Wirksamkeit eines Kollagen-Fibrin-Pflasters zur Vorbeugung symptomatischer Lymphozelen bei Frauen, die sich einer Becken-Lymphadenektomie wegen gynäkologischer Malignome, dh Gebärmutterhals- und Gebärmutterschleimhautkrebs, unterziehen. Wir vermuten, dass basierend auf den Daten von Simonato et al. und Tinelli et al. wird die Anwendung eines Kollagen-Fibrin-Pflasters (Tachosil®) die Anzahl der symptomatischen Lymphozelen im Becken um mindestens 66 % reduzieren.

Primäre Ergebnisvariable:

2.1. Bewertung der Inzidenz symptomatischer Lymphozelen des Beckens, definiert durch CTCAE 4.03 Grad >2, innerhalb von 4 Wochen nach der Operation bei Frauen, die sich einer offenen oder laparoskopischen Lymphadenektomie des Beckens wegen Gebärmutterhals- und Endometriumkarzinoms mit und ohne Anwendung von Tachosil® während der Operation unterziehen.

Sekundäre Ergebnisvariablen:

2.2. Bewertung der Inzidenz von sonographisch nachgewiesenen Becken-Lymphozele von mindestens 2 cm im größten Durchmesser 4 Wochen nach der Operation bei Frauen, die sich einer offenen oder laparoskopischen Becken-Lymphadenektomie wegen Gebärmutterhals- und Endometriumkarzinoms mit und ohne Anwendung von Tachosil® während der Operation unterziehen.

2.3. Bewertung der Häufigkeit und Art der medizinischen Interventionen bei klinisch symptomatischen Becken-Lymphozele wie Analgetika und/oder Lymphozelepunktion und -drainage.

3. Studienhypothese Wir gehen davon aus, dass die intraoperative Applikation von zwei Kollagen-Fibrin-Pflastern (Tachosil®) auf die Fossa obturatoris und den Femurkanal die Anzahl der symptomatischen Lymphozelen im Beckenbereich um mindestens 66 % reduziert (primärer Studienendpunkt).

4. Studiendesign Prospektive randomisierte klinische Interventionsstudie mit 140 Frauen, die sich einer offenen oder laparoskopischen Becken-Lymphadenektomie wegen Gebärmutterhalskrebs oder Gebärmutterschleimhautkrebs unterzogen. Die Randomisierung erfolgt durch eine computergestützte Randomisierungsliste. Frauen werden vom Hauptprüfer (CT) zentral randomisiert. Die Zuteilung wird telefonisch mitgeteilt, nachdem die Einverständniserklärung eingeholt und die Lymphadenektomie abgeschlossen wurde. Dies ist eine einfach verblindete Studie, dh die Patienten, aber nicht die Chirurgen, werden bezüglich der Behandlungszuteilung verblindet. Die Ergebnisbewertung wird nicht von dem Chirurgen durchgeführt, der die Lymphadenektomie durchgeführt hat. Ergebnisbewerter werden gegenüber der Behandlungszuteilung verblindet.

5. Behandlung

Alle Frauen werden offen oder laparoskopisch operiert. Im Rahmen dieses Verfahrens werden Frauen, wenn es der Chirurg für angemessen hält, einer Becken-Lymphadenektomie unterzogen. Das Verfahren wird wie folgt durchgeführt:

Das Peritoneum wird parallel zu den Darmbeingefäßen eingeschnitten. Dann werden die Darmbeingefäße auf das Vorhandensein von voluminösen Lymphknoten untersucht. Wenn ein Lymphknoten-Debulking durchgeführt wird, wird kein Pflaster angebracht. Bei Frauen, die sich einer routinemäßigen Becken-Lymphadenektomie unterziehen, wird Lymphknotengewebe aus den äußeren Iliakalgefäßen, der Fossa obturatoris, der Interiliakalregion und der gemeinsamen Iliakalregion entfernt, nachdem die chirurgischen Orientierungspunkte, dh Iliakalgefäße, Femurkanal, Chorda, identifiziert und angemessen präpariert wurden , und N. obturatorius. Am Ende des Eingriffs wird die Blutstillung überprüft. Ein Tachosil®-Pflaster von 4,8 x 4,8 cm wird an der Fossa obturatoris und einem Tachosil®-Pflaster von 4,8 x 4,8 cm angebracht wird am femoralen Kanal jeder Seite der Operation in der Interventionsgruppe befestigt. In der Kontrollgruppe wird kein Tachosil®-Pflaster verwendet. Es wird keine spezifische Drainage des Retroperitoneums durchgeführt. Alle chirurgischen Eingriffe werden von den Mitgliedern des Studienteams Clemens Tempfer, Lukas Hefler und Alexander Reinthaller durchgeführt, die Erfahrung in der offenen und laparoskopischen Lymphknotendissektion des Beckens haben. Um eine angemessene Anwendung des Tachosil®-Pflasters durch Laparoskopie sicherzustellen, führen alle Chirurgen mindestens zwei laparoskopische Trainingsoperationen durch, während denen sie das Tachosil®-Pflaster um ein laparoskopisches Instrument rollen, es durch einen 10-mm-Trokar in das Abdomen führen und es glätten aus.

8. Statistische Analyse Eine Power-Berechnung zeigte, dass bei einer Stichprobengröße von 70 pro Gruppe eine zweiarmige Studie eine Power von 80 % hat, um einen absoluten Unterschied von 66 % in der Behandlungswirksamkeit bei einem Signifikanzniveau von 0,05 bezüglich des primären Endpunkts zu erkennen Parameter, dh symptomatische Lymphozelen CTCAE 4.03 Grad >2. Diese Berechnung basierte auf veröffentlichten Daten von Tinelli et al. dabei wurde eine Rate von 32 % symptomatischer Lymphozelen in der Placebo-Gruppe und 10 % in der Tachosil®-Gruppe beobachtet (5). Unter der Annahme einer Drop-out-Rate von 10 % werden 140 Frauen randomisiert. Der Chi-Quadrat-Test wird für Häufigkeitsvergleiche und Kreuztabellen verwendet. Eine Einweg-ANOVA auf Rängen wird auf Mittelwerte angewendet. Für demografische Daten werden deskriptive Statistiken (Mittelwerte, Standardabweichungen und Spannweiten) verwendet. Die Bonferroni-Korrektur wird für mehrfache Vergleiche sekundärer Ergebnisse verwendet.

10. Nachsorge Alle Frauen werden zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus einer gynäkologischen Untersuchung und einer transvaginalen und transabdominalen Ultraschalluntersuchung unterzogen, die von einem in transvaginalen und transabdominalen Ultraschalluntersuchungen erfahrenen Arzt durchgeführt wird, der nicht an dem ursprünglichen chirurgischen Eingriff teilgenommen hat und ist gegenüber der Behandlungszuteilung verblindet. Alle Frauen werden 4 Wochen nach der Operation für eine Nachsorgeuntersuchung einschließlich einer gynäkologischen Untersuchung und einer transvaginalen und transabdominalen Ultraschalluntersuchung eingeplant, die von einem in transvaginalen und transabdominalen Ultraschalluntersuchungen erfahrenen Arzt durchgeführt wird, der nicht an dem ursprünglichen chirurgischen Eingriff teilgenommen hat und ist verblindet für die Behandlungszuteilung.