Тахосил для профилактики симптоматических лимфатических кист

1. Исходная информация Женщинам с гинекологическими злокачественными новообразованиями, такими как рак шейки матки и рак эндометрия, в плановом порядке проводят тазовую лимфаденэктомию на основании характеристик опухоли, оцененных до или во время операции. Тазовая лимфаденэктомия может быть выполнена открытым хирургическим путем или лапароскопически (1-4). Послеоперационные осложнения во время и после тазовой лимфаденэктомии включают местный абсцесс, кровотечение, лимфоцеле и хроническую лимфедему нижних конечностей, частота которых составляет от 1 до 2% (2,3). В настоящем исследовании мы сосредоточимся на тазовых лимфоцеле, одном из наиболее частых осложнений тазовой лимфаденэктомии. Симонато и др. описали частоту 19/30 (63%) сонографически обнаруженных лимфоцеле у мужчин, перенесших тазовую внебрюшинную лимфаденэктомию по поводу рака предстательной железы (4). В этом исследовании 4 из 19 мужчин с лимфоцеле имели симптомы и нуждались в медицинском вмешательстве. У женщин с раком шейки матки бессимптомные лимфоцеле, выявляемые при УЗИ, отмечаются у 11% женщин после тазовой лимфаденэктомии (1,3,5). У 2% женщин клинические симптомы требуют терапевтического вмешательства (5).

Tachosil® представляет собой пластырь с фибрин-коллагеновым покрытием, который был лицензирован в 2004 и 2007 годах в Европе для хирургического применения у людей для поддержки хирургических гемостатических вмешательств. Эффективность и безопасность Tachosil® были продемонстрированы в исследованиях резекции печени, легочной лобэктомии и резекции опухоли почки (6-8). У мужчин, но не у женщин, было продемонстрировано, что наложение коллагеново-фибринового пластыря на место операции лимфаденэктомии может предотвратить значительную часть лимфоцеле. В рандомизированном исследовании Simonato et al. обнаружили, что применение двух пластырей Tachosil® в области таза на запирательной ямке и бедренном канале было достаточным для значительного снижения частоты сонографически выявляемых лимфоцеле в течение 4 недель после операции с 19/30 до 5/30 случаев (p=0,001), а также средний объем дренажа от 190 до 64 мл. Чрескожная пункция симптоматического лимфоцеле была необходима у 1 из 30 человек в группе вмешательства по сравнению с 4 из 30 человек в контрольной группе. (4). Одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование у женщин с гинекологическими злокачественными новообразованиями показало, что Tachosil® эффективно снижает частоту лимфоцеле после тазовой лимфаденэктомии (5). Бессимптомное лимфоцеле развилось у 7/30 (23,3%) женщин в группе лечения по сравнению с 9/28 (57,7%) женщин в контрольной группе (p<0,05). (5). Существенных различий между двумя группами в развитии симптоматических лимфоцеле или частоте вмешательств не наблюдалось (5). Это может быть связано с небольшим размером выборки в данном исследовании. Поскольку симптоматическое лимфоцеле более значимо для пациента, представляется клинически более важным оценить влияние Тахозила® на частоту симптоматического лимфоцеле после тазовой лимфаденэктомии.

Симптоматические лимфоцеле определяются по системе классификации CTCA 4.03 как лимфоцеле >2 степени. Сюда входят все лимфоцеле, требующие медицинского вмешательства. Таким образом, это определение включает лимфоцеле с наличием локализованной тазовой боли, тазовый абсцесс, лихорадку и/или отек ног в присутствии сонографически подтвержденного тазового лимфоцеле.

Таким образом, данные, доступные в литературе, показывают, что тазовые лимфоциты встречаются у 11–63% лиц, перенесших тазовую лимфаденэктомию. Симптоматическое лимфоцеле встречается примерно у 32% пациентов, перенесших тазовую лимфаденэктомию. Интраоперационное применение коллагеново-фибринового пластыря может уменьшить количество лимфоцеле, средний объем дренажа и необходимость медицинских вмешательств, таких как чрескожная пункция.

Поэтому мы намерены провести многоцентровое рандомизированное клиническое исследование по оценке эффективности коллагеново-фибринового пластыря для профилактики симптоматического лимфоцеле у женщин, перенесших тазовую лимфаденэктомию по поводу гинекологических злокачественных новообразований, то есть рака шейки матки и эндометрия. Мы предполагаем, что на основании данных Simonato et al. и Tinelli et al., наложение коллагеново-фибринового пластыря (Tachosil®) уменьшает количество симптоматических тазовых лимфоцеле по крайней мере на 66%.

Первичная переменная результата:

2.1. Оценить частоту симптоматических тазовых лимфоцеле, определяемых по CTCAE 4.03 степени >2, в течение 4 недель после операции у женщин, перенесших открытую или лапароскопическую тазовую лимфаденэктомию по поводу рака шейки матки и эндометрия с применением и без применения Тахосила® во время операции.

Вторичные переменные результата:

2.2. Оценить частоту сонографически выявляемых тазовых лимфоцеле размером не менее 2 см в наибольшем диаметре через 4 недели после операции у женщин, перенесших открытую или лапароскопическую тазовую лимфаденэктомию по поводу рака шейки матки и эндометрия с применением и без применения Тахосила® во время операции.

2.3. Оценить частоту и тип медицинских вмешательств при клинически симптоматических тазовых лимфоцеле, таких как анальгетики и/или пункция и дренирование лимфоцеле.

3. Гипотеза исследования. Мы предполагаем, что интраоперационное наложение двух коллагеново-фибриновых пластырей (Tachosil®) на запирательную ямку и бедренный канал уменьшит количество симптоматических тазовых лимфоцеле не менее чем на 66% (первичная конечная точка исследования).

4. Дизайн исследования. Проспективное рандомизированное клиническое интервенционное исследование с участием 140 женщин, перенесших открытую или лапароскопическую тазовую лимфаденэктомию по поводу рака шейки матки или рака эндометрия. Рандомизация будет осуществляться по компьютеризированному списку рандомизации. Женщины будут централизованно рандомизированы главным исследователем (CT). Распределение будет сообщено по телефону после получения информированного согласия и после завершения лимфаденэктомии. Это простое слепое исследование, т.е. пациенты, но не хирурги, не будут осведомлены о распределении лечения. Оценку исхода не будет проводить хирург, выполнивший лимфаденэктомию. Оценщики результатов не будут осведомлены о распределении лечения.

5. Лечение

Всем женщинам будет проведена открытая или лапароскопическая операция. В рамках этой процедуры, если хирург сочтет целесообразным, женщинам будет проведена тазовая лимфаденэктомия. Процедура будет выполняться следующим образом:

Брюшину рассекают параллельно подвздошным сосудам. Затем подвздошные сосуды будут проверены на наличие объемных лимфатических узлов. Если выполняется уменьшение объема лимфатических узлов, пластырь накладываться не будет. У женщин, перенесших рутинную тазовую лимфаденэктомию, удаляют ткань лимфатических узлов из наружных подвздошных сосудов, запирательной ямки, межподвздошной области и общей подвздошной области после определения и соответствующей подготовки хирургических ориентиров, т. е. подвздошных сосудов, бедренного канала, хорды. , и запирательный нерв. В конце процедуры будет проверен гемостаз. Пластырь Tachosil® размером 4,8x4,8 см. будет прикреплен к запирательной ямке и пластырю Tachosil® размером 4,8x4,8 см. будет прикреплен к бедренному каналу с каждой стороны операции в группе вмешательства. В контрольной группе пластырь Tachosil® не использовался. Специальное дренирование забрюшинного пространства не проводится. Все хирургические процедуры будут выполнять члены исследовательской группы Клеменс Темпфер, Лукас Хефлер и Александр Рейнталлер, имеющие опыт открытой и лапароскопической диссекции тазовых лимфатических узлов. Чтобы обеспечить адекватное наложение заплаты Tachosil® при лапароскопии, все хирурги должны провести как минимум две лапароскопические учебные операции, во время которых они оборачивают заплату Tachosil® вокруг лапароскопического инструмента, проводят ее через троакар 10 мм в брюшную полость и расплющивают ее. вне.

8. Статистический анализ Расчет мощности показал, что при размере выборки 70 человек в группе исследование с двумя группами имеет мощность 80% для выявления 66% абсолютной разницы в эффективности лечения при уровне значимости 0,05 в отношении основного исхода. параметр, т.е. симптоматические лимфоцеле CTCAE 4,03 степени >2. Этот расчет был основан на опубликованных данных Tinelli et al. наблюдая уровень симптоматических лимфоцеле в 32% в группе плацебо и 10% в группе Tachosil® (5). Предполагая, что показатель отсева составляет 10%, 140 женщин будут рандомизированы. Тест хи-квадрат будет использоваться для сравнения частот и перекрестных таблиц. Односторонний дисперсионный анализ рангов будет использоваться для средних значений. Описательная статистика (среднее значение, стандартное отклонение и диапазон) будет использоваться для демографических данных. Поправка Бонферрони будет использоваться для множественных сравнений вторичных исходов.

10. Последующее наблюдение Все женщины проходят гинекологическое обследование, а также трансвагинальное и трансабдоминальное ультразвуковое исследование при выписке из стационара, проводимое врачом, имеющим опыт трансвагинального и трансабдоминального ультразвукового исследования, который не участвовал в исходной хирургической процедуре и ослеплено назначением лечения. Всем женщинам будет назначен контрольный визит через 4 недели после операции, включая гинекологический осмотр, трансвагинальное и трансабдоминальное ультразвуковое исследование, проводимое врачом, имеющим опыт трансвагинального и трансабдоминального ультразвукового исследования, который не участвовал в исходной хирургической процедуре и ослеплены назначением лечения.