Tachosil til forebyggelse af symptomatiske lymfecyster

1. Baggrund Kvinder med gynækologiske maligniteter såsom livmoderhals- og endometriecancer gennemgår rutinemæssigt bækkenlymfadenektomi baseret på tumorkarakteristika vurderet før eller under operationen. Bækkenlymfadenektomi kan udføres ved åben kirurgi eller laparoskopi (1-4). Postoperative komplikationer under og efter bækkenlymfadenektomi omfatter lokal absces, blødning, lymfocele og kronisk lymfødem i underekstremiteterne, som har en forekomst på 1 til 2 % (2,3). I dette forsøg vil vi fokusere på bækkenlymfoceler, en af ​​de mest almindelige komplikationer ved bækkenlymfadenektomi. Simonato et al. beskrev en frekvens på 19/30 (63%) af sonografisk påviste lymfocytter hos mænd, der gennemgår bækken ekstraperitoneal lymfadenektomi for prostatacancer (4). I dette forsøg var 4/19 mænd med lymfocytter symptomatiske og krævede medicinske indgreb. Hos kvinder med livmoderhalskræft er der observeret asymptomatiske lymfocytter påvist ved ultralyd hos op til 11 % af kvinderne efter bækkenlymfadenektomi (1,3,5). Hos 2 % af kvinderne vil kliniske symptomer kræve en terapeutisk intervention (5).

Tachosil® er et fibrin-kollagen-belagt plaster og er blevet godkendt i 2004 og 2007 i Europa til kirurgisk brug hos mennesker for at understøtte kirurgiske hæmostatiske indgreb. Effekten og sikkerheden af ​​Tachosil® er blevet påvist i forsøg med leverresektion, pulmonal lobektomi og nyretumorresektion (6-8). Hos mænd, men ikke hos kvinder, er det blevet påvist, at påføring af et kollagen-fibrin-plaster på lymfadenektomi-operationsstedet kan forhindre en betydelig del af lymfeceller. I et randomiseret forsøg har Simonato et al. fandt, at bækkenpåføringen af ​​to Tachosil® plastre på obturator fossa og lårbenskanalen var tilstrækkelig til signifikant at reducere frekvensen af ​​sonografisk påviste lymfeceller inden for 4 uger efter operationen fra 19/30 til 5/30 tilfælde (p=0,001) også som middel drænvolumen fra 190 til 64 ml. Perkutan punktering af en symptomatisk lymfocele var nødvendig hos 1/30 individer i interventionsgruppen sammenlignet med 4/30 individer i kontrolgruppen. (4). Hos kvinder med gynækologiske maligniteter har et enkelt center randomiseret kontrolleret forsøg fundet, at Tachosil® synes effektivt at reducere antallet af lymfocytter efter bækkenlymfadenektomi (5). 7/30 (23,3 %) kvinder i behandlingsgruppen sammenlignet med 9/28 (57,7 %) kvinder i kontrolgruppen udviklede asymptomatiske lymfocytter (p<0,05) (5). Der blev ikke observeret signifikante forskelle mellem de to grupper i udviklingen af ​​symptomatiske lymfocytter eller hastigheden af ​​interventioner (5). Dette kan tilskrives den lille stikprøvestørrelse af denne undersøgelse. Da symptomatiske lymfeceller er mere relevante for patienten, forekommer det klinisk vigtigere at evaluere virkningen af ​​Tachosil® på frekvensen af ​​symptomatiske lymfeceller efter bækkenlymfadenektomi.

Symptomatiske lymfeceller er defineret af CTCA 4.03-klassificeringssystemet som lymfeceller grad >2. Dette inkluderer alle lymfocytter, der har behov for medicinsk intervention. Denne definition omfatter således lymfocytter med tilstedeværelse af lokaliseret bækkensmerter, bækkenabsces, feber og/eller benødem i nærvær af en sonografisk verificeret bækkenlymfocel.

Sammenfattende viser de tilgængelige data i litteraturen, at bækkenlymfokler forekommer hos 11 til 63 % af individer, der gennemgår bækkenlymfadenektomi. Symptomatiske lymfeceller synes at forekomme hos omkring 32 % af patienterne, der gennemgår bækkenlymfadenektomi. Intraoperativ påføring af et kollagen-fibrin-plaster kan reducere antallet af lymfocytter, det gennemsnitlige drænvolumen og nødvendigheden af ​​medicinske indgreb såsom perkutan punktering.

Derfor har vi til hensigt at udføre et multicenter randomiseret klinisk forsøg, der vurderer effektiviteten af ​​et kollagen-fibrin-plaster til forebyggelse af symptomatiske lymfeceller hos kvinder, der gennemgår bækkenlymfadenektomi for gynækologiske maligniteter, dvs. livmoderhals- og endometriecancer. Vi antager, at baseret på data fra Simonato et al. og Tinelli et al., vil anvendelsen af ​​et kollagen-fibrin-plaster (Tachosil®) reducere antallet af symptomatiske bækkenlymfoceler med mindst 66 %.

Primær resultatvariabel:

2.1. At evaluere forekomsten af ​​symptomatisk bækkenlymfoceler defineret af CTCAE 4.03 grad >2 inden for 4 uger efter operation hos kvinder, der gennemgår åben eller laparoskopisk bækkenlymfadenektomi for livmoderhals- og endometriecancer med og uden påføring af Tachosil® under operationen.

Sekundære udfaldsvariable:

2.2. At evaluere forekomsten af ​​sonografisk påviste bækkenlymfoceler på mindst 2 cm i den største diameter 4 uger efter operation hos kvinder, der gennemgår åben eller laparoskopisk bækkenlymfadenektomi for livmoderhals- og endometriecancer med og uden påføring af Tachosil® under operationen.

2.3. At evaluere hastigheden og typen af ​​medicinske indgreb for klinisk symptomatiske bækkenlymfoceler såsom analgetika og/eller lymfocelepunktur og drænage.

3. Undersøgelseshypotese Vi antager, at den intraoperative påføring af to kollagen-fibrinplastre (Tachosil®) på obturatorfossa og lårbenskanalen vil reducere antallet af symptomatiske bækkenlymfoceler med mindst 66 % (primært studieslutpunkt).

4. Studiedesign Prospektivt randomiseret klinisk interventionsforsøg med 140 kvinder, der gennemgår åben eller laparoskopisk bækkenlymfadenektomi for livmoderhals- eller endometriecancer. Randomisering vil ske ved hjælp af en computerstyret randomiseringsliste. Kvinder vil blive randomiseret centralt af den primære investigator (CT). Tildeling vil blive meddelt telefonisk efter informeret samtykke og efter afsluttet lymfadenektomi. Der er tale om et enkeltblindet studie, dvs. patienter, men ikke kirurger, vil blive blindet for behandlingstildelingen. Resultatvurdering vil ikke blive udført af kirurgen, som har udført lymfadenektomien. Resultatbedømmere vil blive blindet over for behandlingstildelingen.

5. Behandling

Alle kvinder vil gennemgå åben eller laparoskopisk kirurgi. Inden for denne procedure, som det skønnes passende af kirurgen, vil kvinder gennemgå bækkenlymfadenektomi. Proceduren vil blive udført som følger:

Peritoneum vil blive skåret parallelt med iliaca-karrene. Derefter vil iliaca-karrene blive screenet for tilstedeværelsen af ​​omfangsrige lymfeknuder. Hvis der udføres en lymfeknudedebulking, vil der ikke blive påsat et plaster. Hos kvinder, der gennemgår rutinemæssig bækkenlymfadenektomi, vil lymfeknudevæv blive fjernet fra de ydre iliaca-kar, obturator fossa, interiliac-regionen og den fælles iliaca-region efter identifikation og passende forberedelse af kirurgiske vartegn, dvs. og obturatornerven. Ved afslutningen af ​​proceduren vil hæmostase blive kontrolleret. Et Tachosil®-plaster på 4,8x4,8cm vil blive fastgjort til obturator fossa og et Tachosil® plaster på 4,8x4,8cm vil blive knyttet til lårbenskanalen på hver side af operationen i interventionsgruppen. I kontrolgruppen vil der ikke blive brugt Tachosil®-plaster. Der udføres ingen specifik dræning af retroperitoneum. Alle kirurgiske procedurer vil blive udført af undersøgelsesteamets medlemmer Clemens Tempfer, Lukas Hefler og Alexander Reinthaller, som har erfaring med åben og laparoskopisk bækkenlymfeknudedissektion. For at sikre passende påføring af Tachosil®-plastret ved laparoskopi, vil alle kirurger udføre mindst to laparoskopiske træningsoperationer, hvorunder de ruller Tachosil®-plasteret rundt om et laparoskopisk instrument, flytter det gennem en 10 mm trokar ind i maven og fladgør det. ud.

8. Statistisk analyse En effektberegning viste, at med en stikprøvestørrelse på 70 pr. gruppe, har et to-armsstudie en styrke på 80 % til at påvise en 66 % absolut forskel i behandlingseffektivitet ved et signifikansniveau på 0,05 med hensyn til det primære resultat parameter, dvs symptomatiske lymfocytter CTCAE 4.03 grad >2. Denne beregning var baseret på publicerede data af Tinelli et al. observerer en frekvens på 32 % af symptomatiske lymfocytter i placebogruppen og 10 % i Tachosil®-gruppen (5). Forudsat en frafaldsrate på 10 %, vil 140 kvinder blive randomiseret. Chi-kvadrattesten vil blive brugt til sammenligninger af frekvenser og krydstabeller. One Way ANOVA på rækker vil blive brugt på middel. Beskrivende statistik (middelværdier, standardafvigelser og intervaller) vil blive brugt til demografiske data. Bonferronis korrektion vil blive brugt til flere sammenligninger af sekundære resultater.

10. Opfølgning Alle kvinder vil ved udskrivelsen af ​​hospitalet gennemgå en gynækologisk undersøgelse og en transvaginal og transabdominal ultralydsundersøgelse udført af en læge med erfaring i transvaginale og transabdominale ultralydsundersøgelser, som ikke har deltaget i det oprindelige kirurgiske indgreb og er blindet for behandlingstildelingen. Alle kvinder vil blive planlagt til et opfølgningsbesøg 4 uger efter operationen inklusive en gynækologisk undersøgelse og en transvaginal og transabdominal ultralydsundersøgelse, udført af en læge med erfaring i transvaginale og transabdominale ultralydsundersøgelser, som ikke har deltaget i det oprindelige kirurgiske indgreb og er blindet for behandlingstildelingen.