Tachosil w zapobieganiu objawowym torbielom limfatycznym

1. Wstęp Kobiety z nowotworami ginekologicznymi, takimi jak rak szyjki macicy i endometrium, są rutynowo poddawane limfadenektomii miednicy na podstawie oceny guza przed operacją lub w jej trakcie. Limfadenektomię miednicy można wykonać metodą otwartą lub laparoskopową (1-4). Powikłania pooperacyjne w trakcie i po limfadenektomii miednicy mniejszej obejmują miejscowy ropień, krwawienie, przepuklinę limfatyczną oraz przewlekły obrzęk limfatyczny kończyn dolnych, który występuje u 1–2% pacjentów (2,3). W niniejszym badaniu skupimy się na przepuklinach miednicy mniejszej, jednym z najczęstszych powikłań limfadenektomii miednicy. Simonato i in. opisali częstość 19/30 (63%) wykrytych sonograficznie chłoniaków u mężczyzn poddawanych pozaotrzewnowej limfadenektomii miednicy z powodu raka prostaty (4). W tym badaniu 4/19 mężczyzn z limfocytami miało objawy i wymagało interwencji medycznej. U kobiet z rakiem szyjki macicy bezobjawowe limfocele wykrywane w badaniu ultrasonograficznym odnotowano aż u 11% kobiet po limfadenektomii miednicy mniejszej (1,3,5). U 2% kobiet objawy kliniczne będą wymagały interwencji terapeutycznej (5).

Tachosil® to plaster powlekany fibryną i kolagenem, który został dopuszczony w Europie w 2004 i 2007 roku do użytku chirurgicznego u ludzi w celu wspomagania chirurgicznych interwencji hemostatycznych. Skuteczność i bezpieczeństwo preparatu Tachosil® wykazano w badaniach resekcji wątroby, lobektomii płucnej i resekcji guza nerki (6-8). U mężczyzn, ale nie u kobiet, wykazano, że zastosowanie plastra kolagenowo-fibrynowego w miejscu zabiegu limfadenektomii może zapobiec znacznemu odsetkowi limfocele. W randomizowanym badaniu Simonato i in. stwierdzili, że miednicowa aplikacja dwóch plastrów Tachosil® do dołu zasłonowego i kanału kości udowej była wystarczająca do znacznego zmniejszenia częstości wykrywanych ultrasonograficznie limfocele w ciągu 4 tygodni po operacji z 19/30 do 5/30 przypadków (p=0,001), jak również jako średnia objętość drenażu od 190 do 64 ml. Przezskórne nakłucie objawowego limfocele było konieczne u 1/30 osób w grupie interwencyjnej w porównaniu do 4/30 osób w grupie kontrolnej. (4). U kobiet z nowotworami ginekologicznymi jednoośrodkowe randomizowane kontrolowane badanie wykazało, że Tachosil® wydaje się skuteczny w zmniejszaniu częstości limfocytów po limfadenektomii miednicy (5). u 7/30 (23,3%) kobiet w grupie leczonej w porównaniu do 9/28 (57,7%) kobiet w grupie kontrolnej rozwinęło się bezobjawowe limfocele (p<0,05) (5). Nie zaobserwowano znaczących różnic między obiema grupami w rozwoju objawowych limfocytów ani w częstości interwencji (5). Może to wynikać z małej liczebności próby w tym badaniu. Ponieważ objawowe limfocele są bardziej istotne dla pacjenta, klinicznie ważniejsza wydaje się ocena wpływu Tachosil® na odsetek objawowych limfocele po limfadenektomii miednicy.

Objawowe limfocele definiuje się według systemu klasyfikacji CTCA 4.03 jako stopień >2 limfoceli. Obejmuje to wszystkie limfocyty wymagające interwencji medycznej. Definicja ta obejmuje zatem przepuklinę chłonną z obecnością zlokalizowanego bólu miednicy, ropnia miednicy, gorączki i/lub obrzęku nóg w obecności potwierdzonego ultrasonograficznie przepukliny chłonnej miednicy.

Podsumowując, dane dostępne w piśmiennictwie wskazują, że chłoniaki miednicy występują u 11 do 63% osób poddawanych limfadenektomii miednicy. Objawowe limfocele wydają się występować u około 32% pacjentów poddawanych limfadenektomii miednicy. Śródoperacyjne zastosowanie plastra kolagenowo-fibrynowego może zmniejszyć liczbę limfocytów, średnią objętość drenażu oraz konieczność interwencji medycznych, takich jak nakłucia przezskórne.

W związku z tym zamierzamy przeprowadzić wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne oceniające skuteczność plastra kolagenowo-fibrynowego w zapobieganiu objawowym limfocele u kobiet poddawanych limfadenektomii miednicy mniejszej z powodu nowotworów ginekologicznych, tj. raka szyjki macicy i trzonu macicy. Stawiamy hipotezę, że na podstawie danych Simonato i in. i Tinelli i wsp., zastosowanie plastra kolagenowo-fibrynowego (Tachosil®) zmniejszy liczbę objawowych limfocele miednicy mniejszej o co najmniej 66%.

Podstawowa zmienna wynikowa:

2.1. Ocena częstości występowania objawowych węzłów chłonnych miednicy określonych przez CTCAE 4.03 stopnia >2 w ciągu 4 tygodni po operacji u kobiet poddawanych otwartej lub laparoskopowej limfadenektomii miednicy z powodu raka szyjki macicy i raka endometrium z zastosowaniem Tachosilu® lub bez niego podczas zabiegu.

Drugorzędowe zmienne wynikowe:

2.2. Ocena częstości występowania wykrytych ultrasonograficznie węzłów chłonnych miednicy mniejszej o średnicy co najmniej 2 cm w największej średnicy 4 tygodnie po operacji u kobiet poddawanych otwartej lub laparoskopowej limfadenektomii miednicy z powodu raka szyjki macicy i raka endometrium z zastosowaniem lub bez zastosowania Tachosil® podczas zabiegu chirurgicznego.

2.3. Ocena częstości i rodzaju interwencji medycznych w przypadku klinicznie objawowych limfocytów miednicy, takich jak środki przeciwbólowe i/lub nakłucie i drenaż limfocytów.

3. Hipoteza badawcza Stawiamy hipotezę, że śródoperacyjne zastosowanie dwóch plastrów kolagenowo-fibrynowych (Tachosil®) w dole zasłonowym i kanale kości udowej zmniejszy liczbę objawowych przepuklin chłonnych miednicy mniejszej o co najmniej 66% (punkt końcowy badania podstawowego).

4. Projekt badania Prospektywne randomizowane kliniczne badanie interwencyjne z udziałem 140 kobiet poddawanych otwartej lub laparoskopowej limfadenektomii miednicy z powodu raka szyjki macicy lub endometrium. Randomizacja będzie odbywać się za pomocą skomputeryzowanej listy randomizacji. Kobiety będą randomizowane centralnie przez głównego badacza (CT). Przydział zostanie przekazany telefonicznie po uzyskaniu świadomej zgody i po zakończeniu limfadenektomii. Jest to badanie z pojedynczą ślepą próbą, tj. pacjenci, ale nie chirurdzy, będą zaślepieni co do przydziału leczenia. Oceny wyniku nie dokona chirurg, który wykonał limfadenektomię. Oceniający wyniki będą zaślepieni co do przydziału leczenia.

5. Leczenie

Wszystkie kobiety zostaną poddane operacji otwartej lub laparoskopowej. W ramach tej procedury, według uznania chirurga, kobiety zostaną poddane limfadenektomii miednicy. Procedura zostanie przeprowadzona w następujący sposób:

Otrzewna zostanie nacięta równolegle do naczyń biodrowych. Następnie naczynia biodrowe zostaną zbadane pod kątem obecności dużych węzłów chłonnych. Jeśli zostanie przeprowadzone odciążenie węzłów chłonnych, nie zostanie nałożona żadna łatka. U kobiet poddawanych rutynowej limfadenektomii miednicy, tkanka węzłów chłonnych zostanie usunięta z naczyń biodrowych zewnętrznych, dołu zasłonowego, okolicy międzybiodrowej i okolicy biodrowej wspólnej po identyfikacji i odpowiednim przygotowaniu punktów orientacyjnych chirurga, tj. naczyń biodrowych, kanału kości udowej, cięciwy i nerw zasłonowy. Pod koniec zabiegu zostanie sprawdzona hemostaza. Plaster Tachosil® o wymiarach 4,8 x 4,8 cm zostanie przymocowany do dołu obturatora i plastra Tachosil® o wymiarach 4,8 x 4,8 cm zostanie przymocowany do kanału kości udowej po każdej stronie operacji w grupie interwencyjnej. W grupie kontrolnej nie będzie stosowany żaden plaster Tachosil®. Nie zostanie wykonany specyficzny drenaż przestrzeni zaotrzewnowej. Wszystkie zabiegi chirurgiczne będą wykonywane przez członków zespołu badawczego Clemensa Tempfera, Lukasa Heflera i Alexandra Reinthallera, doświadczonych w otwartej i laparoskopowej preparacji węzłów chłonnych miednicy. Aby zapewnić odpowiednie nałożenie plastra Tachosil® podczas laparoskopii, wszyscy chirurdzy wykonają co najmniej dwa laparoskopowe operacje szkoleniowe, podczas których nawijają plaster Tachosil® wokół instrumentu laparoskopowego, wprowadzają go przez 10 mm trokar do jamy brzusznej i spłaszczają na zewnątrz.

8. Analiza statystyczna Obliczenie mocy wykazało, że przy wielkości próby 70 na grupę, dwuramienne badanie ma moc 80% pozwalającą na wykrycie 66% bezwzględnej różnicy w skuteczności leczenia na poziomie istotności 0,05 w odniesieniu do pierwotnego wyniku parametr, tj. objawowe limfocele CTCAE 4,03 stopień >2. Obliczenia te oparto na danych opublikowanych przez Tinelli i in. obserwując wskaźnik 32% objawowych limfocele w grupie placebo i 10% w grupie Tachosil® (5). Przy założeniu 10% wskaźnika rezygnacji, losowo dobranych zostanie 140 kobiet. Test chi-kwadrat będzie używany do porównywania częstości i tabel krzyżowych. Jednokierunkowa ANOVA dla rang zostanie zastosowana dla średnich. Statystyki opisowe (średnie, odchylenia standardowe i zakresy) będą wykorzystywane do danych demograficznych. Korekta Bonferroniego zostanie wykorzystana do wielokrotnych porównań drugorzędnych wyników.

10. Kontrola Wszystkie kobiety w chwili wypisu ze szpitala zostaną poddane badaniu ginekologicznemu oraz badaniu ultrasonograficznemu przezpochwowemu i przezbrzusznemu, które wykona lekarz posiadający doświadczenie w wykonywaniu badań ultrasonograficznych przezpochwowych i przezbrzusznych, który nie brał udziału w pierwotnym zabiegu chirurgicznym oraz jest ślepy na przydział leczenia. Wszystkie kobiety zostaną zaplanowane na wizytę kontrolną 4 tygodnie po operacji, obejmującą badanie ginekologiczne oraz badanie ultrasonograficzne przezpochwowe i przezbrzuszne, które wykona lekarz doświadczony w badaniach ultrasonograficznych przezpochwowych i przezbrzusznych, który nie brał udziału w pierwotnym zabiegu chirurgicznym i jest ślepy na przydział leczenia.