Tachosil para la prevención de los quistes linfáticos sintomáticos

1. Antecedentes Las mujeres con neoplasias malignas ginecológicas, como cáncer de cuello uterino y de endometrio, se someten de forma rutinaria a linfadenectomía pélvica según las características del tumor evaluadas antes o durante la cirugía. La linfadenectomía pélvica se puede realizar mediante cirugía abierta o laparoscopia (1-4). Las complicaciones postoperatorias durante y después de la linfadenectomía pélvica incluyen absceso local, sangrado, linfocele y linfedema crónico de las extremidades inferiores, que tiene una incidencia del 1 al 2% (2,3). En el presente ensayo, nos centraremos en los linfoceles pélvicos, una de las complicaciones más frecuentes de la linfadenectomía pélvica. Simonato et al. describieron una tasa de 19/30 (63 %) de linfoceles detectados ecográficamente en hombres sometidos a linfadenectomía pélvica extraperitoneal por cáncer de próstata (4). En este ensayo, 4/19 hombres con linfoceles fueron sintomáticos y requirieron intervenciones médicas. En mujeres con cáncer de cuello uterino, se han observado linfoceles asintomáticos detectados por ecografía hasta en el 11 % de las mujeres después de la linfadenectomía pélvica (1,3,5). En el 2% de las mujeres, los síntomas clínicos requerirán una intervención terapéutica (5).

Tachosil® es un parche recubierto de fibrina-colágeno y fue autorizado en 2004 y 2007 en Europa para uso quirúrgico en humanos para apoyar intervenciones hemostáticas quirúrgicas. La eficacia y seguridad de Tachosil® se ha demostrado en ensayos de resección hepática, lobectomía pulmonar y resección de tumores renales (6-8). En hombres, pero no en mujeres, se ha demostrado que la aplicación de un parche de colágeno-fibrina en el sitio de la cirugía de linfadenectomía puede prevenir una proporción importante de linfoceles. En un ensayo aleatorizado, Simonato et al. encontró que la aplicación pélvica de dos parches de Tachosil® en la fosa obturatriz y el canal femoral fue suficiente para reducir significativamente la tasa de linfoceles detectados ecográficamente dentro de las 4 semanas posteriores a la cirugía de 19/30 a 5/30 casos (p = 0,001) también como el volumen medio de drenaje de 190 a 64 ml. La punción percutánea de un linfocele sintomático fue necesaria en 1/30 personas del grupo de intervención en comparación con 4/30 personas del grupo control. (4). En mujeres con neoplasias malignas ginecológicas, un ensayo controlado aleatorizado de un solo centro encontró que Tachosil® parece eficaz para reducir la tasa de linfoceles después de la linfadenectomía pélvica (5). 7/30 (23,3%) mujeres en el grupo de tratamiento en comparación con 9/28 (57,7%) mujeres en el grupo control desarrollaron linfoceles asintomáticos (p<0,05) (5). No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en el desarrollo de linfoceles sintomáticos o la tasa de intervenciones (5). Esto puede ser atribuible al pequeño tamaño de la muestra de este estudio. Dado que los linfoceles sintomáticos son más relevantes para el paciente, clínicamente parece más importante evaluar el impacto de Tachosil® en la tasa de linfoceles sintomáticos después de la linfadenectomía pélvica.

Los linfoceles sintomáticos se definen según el sistema de clasificación CTCA 4.03 como linfoceles de grado >2. Esto incluye todos los linfoceles que necesitan intervención médica. Por lo tanto, esta definición comprende linfoceles con presencia de dolor pélvico localizado, absceso pélvico, fiebre y/o edema de la pierna en presencia de un linfocele pélvico verificado ecográficamente.

En resumen, los datos disponibles en la literatura demuestran que los linfocitos pélvicos ocurren en 11 a 63% de las personas que se someten a linfadenectomía pélvica. Los linfoceles sintomáticos parecen ocurrir en alrededor del 32% de los pacientes que se someten a linfadenectomía pélvica. La aplicación intraoperatoria de un parche de colágeno-fibrina puede reducir el número de linfoceles, el volumen medio de drenaje y la necesidad de intervenciones médicas como la punción percutánea.

Por lo tanto, tenemos la intención de realizar un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico que evalúe la eficacia de un parche de colágeno y fibrina para prevenir los linfoceles sintomáticos en mujeres sometidas a linfadenectomía pélvica por neoplasias malignas ginecológicas, es decir, cáncer de cuello uterino y de endometrio. Nuestra hipótesis es que, con base en los datos de Simonato et al. y Tinelli et al., la aplicación de un parche de colágeno-fibrina (Tachosil®) reducirá el número de linfoceles pélvicos sintomáticos en al menos un 66%.

Variable de resultado primaria:

2.1. Evaluar la incidencia de linfoceles pélvicos sintomáticos definidos por CTCAE 4.03 grado >2 dentro de las 4 semanas posteriores a la cirugía en mujeres sometidas a linfadenectomía pélvica abierta o laparoscópica por cáncer de cuello uterino y de endometrio con y sin la aplicación de Tachosil® durante la cirugía.

Variables de resultado secundarias:

2.2. Evaluar la incidencia de linfoceles pélvicos detectados ecográficamente de al menos 2 cm en el diámetro mayor 4 semanas después de la cirugía en mujeres sometidas a linfadenectomía pélvica abierta o laparoscópica por cáncer de cuello uterino y de endometrio con y sin la aplicación de Tachosil® durante la cirugía.

2.3. Evaluar la frecuencia y el tipo de intervenciones médicas para los linfoceles pélvicos clínicamente sintomáticos, como analgésicos y/o punción y drenaje de linfoceles.

3. Hipótesis del estudio Nuestra hipótesis es que la aplicación intraoperatoria de dos parches de colágeno y fibrina (Tachosil®) en la fosa obturatriz y el canal femoral reducirá el número de linfoceles pélvicos sintomáticos en al menos un 66 % (punto final principal del estudio).

4. Diseño del estudio Ensayo de intervención clínica aleatorizado prospectivo de 140 mujeres sometidas a linfadenectomía pélvica abierta o laparoscópica por cáncer de cuello uterino o de endometrio. La aleatorización se realizará mediante una lista de aleatorización computarizada. Las mujeres serán aleatorizadas centralmente por el investigador principal (CT). La asignación se comunicará por teléfono después de que se haya obtenido el consentimiento informado y después de que se haya completado la linfadenectomía. Este es un estudio simple ciego, es decir, los pacientes, pero no los cirujanos, estarán cegados a la asignación del tratamiento. La evaluación de resultados no la realizará el cirujano que haya realizado la linfadenectomía. Los evaluadores de resultado estarán cegados a la asignación del tratamiento.

5. Tratamiento

Todas las mujeres se someterán a cirugía abierta o laparoscópica. Dentro de este procedimiento, según lo considere apropiado el cirujano, la mujer se someterá a una linfadenectomía pélvica. El procedimiento se realizará de la siguiente manera:

Se realizará una incisión en el peritoneo paralela a los vasos ilíacos. Luego, se examinarán los vasos ilíacos para detectar la presencia de ganglios linfáticos voluminosos. Si se realiza una reducción de ganglios linfáticos, no se aplicará ningún parche. En las mujeres que se someten a una linfadenectomía pélvica de rutina, se extirpará tejido de los ganglios linfáticos de los vasos ilíacos externos, la fosa obturatriz, la región interilíaca y la región ilíaca común después de la identificación y preparación adecuada de los puntos de referencia quirúrgicos, es decir, los vasos ilíacos, el canal femoral, la cuerda y nervio obturador. Al final del procedimiento, se comprobará la hemostasia. Un parche de Tachosil® de 4,8x4,8cm se fijará a la fosa obturatriz y un parche de Tachosil® de 4,8x4,8cm se adjuntará al canal femoral de cada lado de la cirugía en el grupo de intervención. En el grupo de control, no se utilizará ningún parche Tachosil®. No se realizará ningún drenaje específico del retroperitoneo. Todos los procedimientos quirúrgicos serán realizados por los miembros del equipo de estudio Clemens Tempfer, Lukas Hefler y Alexander Reinthaller, con experiencia en disección de ganglios linfáticos pélvicos abiertos y laparoscópicos. Para garantizar la aplicación adecuada del parche Tachosil® por laparoscopia, todos los cirujanos realizarán al menos dos operaciones de entrenamiento laparoscópico durante las cuales enrollarán el parche Tachosil® alrededor de un instrumento laparoscópico, lo moverán a través de un trocar de 10 mm hacia el abdomen y lo aplanarán. fuera.

8. Análisis estadístico Un cálculo de potencia demostró que, con un tamaño de muestra de 70 por grupo, un estudio de dos brazos tiene una potencia del 80 % para detectar una diferencia absoluta del 66 % en la eficacia del tratamiento con un nivel de significancia de 0,05 con respecto al resultado primario parámetro, es decir, linfoceles sintomáticos CTCAE 4.03 grado >2. Este cálculo se basó en datos publicados por Tinelli et al. observándose una tasa del 32% de linfoceles sintomáticos en el grupo placebo y del 10% en el grupo Tachosil® (5). Suponiendo una tasa de abandono del 10 %, se asignarán al azar 140 mujeres. La prueba de chi-cuadrado se utilizará para comparaciones de frecuencias y tabulaciones cruzadas. Se usará ANOVA de una vía en los rangos en las medias. Se utilizarán estadísticas descriptivas (medias, desviaciones estándar y rangos) para los datos demográficos. La corrección de Bonferroni se utilizará para comparaciones múltiples de resultados secundarios.

10. Seguimiento Todas las mujeres se someterán a un examen ginecológico y un examen de ultrasonido transvaginal y transabdominal en el momento del alta del hospital, realizado por un médico con experiencia en exámenes de ultrasonido transvaginal y transabdominal, que no haya participado en el procedimiento quirúrgico original y está cegado a la asignación del tratamiento. A todas las mujeres se les programará una visita de seguimiento 4 semanas después de la cirugía, que incluye un examen ginecológico y un examen de ultrasonido transvaginal y transabdominal, realizado por un médico con experiencia en exámenes de ultrasonido transvaginal y transabdominal, que no haya participado en el procedimiento quirúrgico original y esté cegados a la asignación del tratamiento.