Tachosil per la prevenzione delle cisti linfatiche sintomatiche

1. Contesto Le donne con neoplasie ginecologiche come il cancro della cervice e dell'endometrio si sottopongono di routine alla linfoadenectomia pelvica in base alle caratteristiche del tumore valutate prima o durante l'intervento chirurgico. La linfoadenectomia pelvica può essere eseguita mediante chirurgia a cielo aperto o laparoscopia (1-4). Le complicanze postoperatorie durante e dopo la linfoadenectomia pelvica comprendono ascesso locale, sanguinamento, linfocele e linfedema cronico degli arti inferiori, con un'incidenza dell'1-2% (2,3). Nel presente studio, ci concentreremo sui linfoceli pelvici, una delle complicanze più comuni della linfoadenectomia pelvica. Simonato et al. hanno descritto un tasso di 19/30 (63%) di linfoceli rilevati ecograficamente negli uomini sottoposti a linfoadenectomia pelvica extraperitoneale per cancro alla prostata (4). In questo studio, 4/19 uomini con linfocele erano sintomatici e richiedevano interventi medici. Nelle donne con cancro cervicale, linfoceli asintomatici rilevati dagli ultrasuoni sono stati notati fino all'11% delle donne dopo linfoadenectomia pelvica (1,3,5). Nel 2% delle donne, i sintomi clinici richiederanno un intervento terapeutico (5).

Tachosil® è un cerotto rivestito di fibrina-collagene ed è stato autorizzato nel 2004 e nel 2007 in Europa per l'uso chirurgico nell'uomo a supporto di interventi emostatici chirurgici. L'efficacia e la sicurezza di Tachosil® è stata dimostrata in studi di resezione epatica, lobectomia polmonare e resezione di tumori renali (6-8). Negli uomini, ma non nelle donne, è stato dimostrato che l'applicazione di un cerotto di collagene-fibrina nel sito dell'intervento di linfoadenectomia può prevenire una percentuale significativa di linfoceli. In uno studio randomizzato, Simonato et al. trovato che l'applicazione pelvica di due cerotti Tachosil® alla fossa otturatoria e al canale femorale era sufficiente a ridurre significativamente anche il tasso di linfoceli rilevati ecograficamente entro 4 settimane dall'intervento da 19/30 a 5/30 casi (p=0,001) come volume medio di drenaggio da 190 a 64 ml. La puntura percutanea di un linfocele sintomatico era necessaria in 1/30 individui nel gruppo di intervento rispetto a 4/30 individui nel gruppo di controllo. (4). In donne con neoplasie ginecologiche uno studio controllato randomizzato a centro singolo ha rilevato che Tachosil® sembra efficace nel ridurre il tasso di linfoceli dopo linfoadenectomia pelvica (5). 7/30 (23,3%) donne nel gruppo di trattamento rispetto a 9/28 (57,7%) donne nel gruppo di controllo hanno sviluppato linfocele asintomatico (p<0,05) (5). Non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi nello sviluppo di linfoceli sintomatici o nel tasso di interventi (5). Ciò può essere attribuito alla piccola dimensione del campione di questo studio. Poiché i linfoceli sintomatici sono più rilevanti per il paziente, sembra clinicamente più importante valutare l'impatto di Tachosil® sul tasso di linfoceli sintomatici dopo linfoadenectomia pelvica.

I linfoceli sintomatici sono definiti dal sistema di classificazione CTCA 4.03 come linfocele di grado >2. Ciò include tutti i linfoceli che necessitano di intervento medico. Pertanto questa definizione comprende linfocele con presenza di dolore pelvico localizzato, ascesso pelvico, febbre e/o edema della gamba in presenza di un linfocele pelvico verificato ecograficamente.

In sintesi, i dati disponibili in letteratura dimostrano che i linfocoli pelvici si verificano nell'11-63% degli individui sottoposti a linfoadenectomia pelvica. I linfoceli sintomatici sembrano verificarsi in circa il 32% dei pazienti sottoposti a linfoadenectomia pelvica. L'applicazione intraoperatoria di un cerotto di collagene-fibrina può ridurre il numero di linfoceli, il volume medio di drenaggio e la necessità di interventi medici come la puntura percutanea.

Pertanto, intendiamo eseguire uno studio clinico randomizzato multicentrico per valutare l'efficacia di un cerotto di collagene-fibrina per prevenire i linfoceli sintomatici nelle donne sottoposte a linfoadenectomia pelvica per neoplasie ginecologiche, ad esempio cancro cervicale ed endometriale. Ipotizziamo che, sulla base dei dati di Simonato et al. e Tinelli et al., l'applicazione di un cerotto di collagene-fibrina (Tachosil®) ridurrà il numero di linfoceli pelvici sintomatici di almeno il 66%.

Variabile di risultato primaria:

2.1. Valutare l'incidenza di linfoceli pelvici sintomatici definiti da CTCAE 4.03 grado >2 entro 4 settimane dopo l'intervento chirurgico in donne sottoposte a linfoadenectomia pelvica a cielo aperto o laparoscopica per carcinoma cervicale ed endometriale con e senza l'applicazione di Tachosil® durante l'intervento chirurgico.

Variabili di risultato secondarie:

2.2. Valutare l'incidenza di linfoceli pelvici rilevati ecograficamente di almeno 2 cm nel diametro maggiore 4 settimane dopo l'intervento chirurgico in donne sottoposte a linfoadenectomia pelvica aperta o laparoscopica per carcinoma cervicale ed endometriale con e senza l'applicazione di Tachosil® durante l'intervento chirurgico.

2.3. Valutare il tasso e il tipo di interventi medici per linfoceli pelvici clinicamente sintomatici come analgesici e/o puntura e drenaggio del linfocele.

3. Ipotesi di studio Ipotizziamo che l'applicazione intraoperatoria di due cerotti di collagene-fibrina (Tachosil®) alla fossa otturatoria e al canale femorale ridurrà il numero di linfoceli pelvici sintomatici di almeno il 66% (endpoint primario dello studio).

4. Disegno dello studio Studio clinico prospettico randomizzato su 140 donne sottoposte a linfoadenectomia pelvica a cielo aperto o laparoscopica per carcinoma della cervice uterina o dell'endometrio. La randomizzazione avverrà mediante un elenco di randomizzazione computerizzato. Le donne saranno randomizzate centralmente dal ricercatore principale (CT). L'assegnazione verrà comunicata telefonicamente dopo l'ottenimento del consenso informato e dopo il completamento della linfoadenectomia. Questo è uno studio in singolo cieco, cioè i pazienti, ma non i chirurghi, saranno ciechi rispetto all'assegnazione del trattamento. La valutazione dell'esito non sarà eseguita dal chirurgo che ha eseguito la linfoadenectomia. I valutatori dei risultati saranno all'oscuro dell'assegnazione del trattamento.

5. Trattamento

Tutte le donne saranno sottoposte a chirurgia aperta o laparoscopica. All'interno di questa procedura, come ritenuto opportuno dal chirurgo, le donne saranno sottoposte a linfoadenectomia pelvica. La procedura sarà eseguita come segue:

Il peritoneo sarà inciso parallelamente ai vasi iliaci. Quindi, i vasi iliaci saranno sottoposti a screening per la presenza di linfonodi voluminosi. Se viene eseguita una rimozione della massa linfonodale, non verrà applicato alcun cerotto. Nelle donne sottoposte a linfoadenectomia pelvica di routine, il tessuto linfonodale verrà rimosso dai vasi iliaci esterni, dalla fossa otturatoria, dalla regione interiliaca e dalla regione iliaca comune dopo l'identificazione e la preparazione appropriata dei punti di repere chirurgici, vale a dire vasi iliaci, canale femorale, corda , e nervo otturatore. Al termine della procedura, verrà controllata l'emostasi. Un cerotto Tachosil® di 4,8x4,8 cm sarà attaccato alla fossa otturatoria e un cerotto Tachosil® di 4,8x4,8 cm sarà attaccato al canale femorale di ciascun lato della chirurgia nel gruppo di intervento. Nel gruppo di controllo non verrà utilizzato alcun cerotto Tachosil®. Non verrà eseguito alcun drenaggio specifico del retroperitoneo. Tutte le procedure chirurgiche saranno eseguite dai membri del team di studio Clemens Tempfer, Lukas Hefler e Alexander Reinthaller, esperti nella dissezione linfonodale pelvica aperta e laparoscopica. Al fine di garantire un'adeguata applicazione del cerotto Tachosil® mediante laparoscopia, tutti i chirurghi eseguiranno almeno due operazioni di addestramento laparoscopico durante le quali fanno rotolare il cerotto Tachosil® attorno a uno strumento laparoscopico, lo spostano attraverso un trocar da 10 mm nell'addome e lo appiattiscono fuori.

8. Analisi statistica Un calcolo della potenza ha dimostrato che, con una dimensione del campione di 70 per gruppo, uno studio a due bracci ha una potenza dell'80% per rilevare una differenza assoluta del 66% nell'efficacia del trattamento a un livello di significatività di 0,05 rispetto all'esito primario parametro, cioè linfocele sintomatico grado CTCAE 4.03 >2. Questo calcolo è stato basato sui dati pubblicati da Tinelli et al. osservando un tasso del 32% di linfoceli sintomatici nel gruppo placebo e del 10% nel gruppo Tachosil® (5). Ipotizzando un tasso di abbandono del 10%, verranno randomizzate 140 donne. Il test del chi-quadrato verrà utilizzato per confronti di frequenze e tabelle incrociate. L'ANOVA unidirezionale sui ranghi verrà utilizzata sulle medie. Le statistiche descrittive (medie, deviazioni standard e intervalli) saranno utilizzate per i dati demografici. La correzione di Bonferroni verrà utilizzata per confronti multipli di esiti secondari.

10. Follow-up Tutte le donne saranno sottoposte a visita ginecologica ed ecografia transvaginale e transaddominale al momento della dimissione dall'ospedale, eseguite da un medico esperto in ecografie transvaginali e transaddominali, che non ha partecipato alla procedura chirurgica originaria e è cieco all'allocazione del trattamento. Tutte le donne saranno programmate per una visita di follow-up 4 settimane dopo l'intervento chirurgico che comprende un esame ginecologico e un esame ecografico transvaginale e transaddominale, eseguito da un medico esperto in esami ecografici transvaginali e transaddominali, che non ha partecipato alla procedura chirurgica originale ed è cieco all'allocazione del trattamento.