一项评估含有度他雄胺 (0.5mg) 和盐酸坦索罗辛 (0.2mg) 的固定剂量组合产品的一系列制剂的研究，以找到与 Harnal-D 片剂（盐酸坦索罗辛，0.2mg）在健康男性受试者中生物等效的制剂东北亚

本研究是一项针对东北亚血统的健康男性受试者的开放标签、随机、单剂量、多阶段、交叉研究。 目标是：

• 评估度他雄胺和盐酸坦索罗辛 (0.5 mg/0.2 mg) 的固定剂量组合 (FDC) 胶囊的几种制剂的药代动力学参数，相对于在禁食状态下同时服用度他雄胺 0.5 mg 胶囊和盐酸坦索罗辛 0.2 mg 片剂定义与 0.2 mg 口腔崩解坦索罗辛片剂（Harnal-D 片剂）生物等效的制剂
• 确定食物对 FDC 产品中坦洛新相对生物利用度的影响，该产品被评估为与禁食状态下的 Harnal-D 片剂生物等效
• 评估禁食状态下水对 Harnal-D 片剂中坦洛新相对生物利用度的影响
• 评估不同 FDC 胶囊制剂给药的安全性和耐受性受试者将在至少一个治疗期接受单次口服剂量；治疗期将由 5-10 天的清除期分开。 给药后定期采集用于药代动力学分析的血样。 将通过测量血压、心率和审查不良事件来评估安全性。 每个阶段的研究将招募 18 名受试者，以确保 16 名完成。 受试者可能同意参与一个以上的阶段。

背景：

度他雄胺：

度他雄胺 (AVODART™) 是一种经批准的强效 5-α-还原酶抑制剂，适用于治疗前列腺肥大男性的症状性良性前列腺增生 (BPH)，以改善症状、降低急性尿潴留的风险并降低需要 BPH 相关手术 [AVODART 包装插页，2009]。 在人类中，度他雄胺在高达 40 毫克/天的单剂量、高达 40 毫克/天的多剂量给药 7 天和 5 毫克/天给药 24 周时具有良好的耐受性。 在单剂量临床研究中，度他雄胺、安慰剂和非那雄胺治疗组的总体不良事件 (AE) 发生率和类型相似。

坦索罗辛：

Tamsulosin (Harnal, Harnal D, Flomax) 是一种 alpha-1-肾上腺素能受体阻滞剂，被批准用于治疗良性前列腺增生的体征和症状。 盐酸坦索罗辛被广泛代谢，只有不到 10% 的剂量以原形从尿液中排出 [Harnal，2009 年；哈纳尔，2011 年； Flomax, 2011]。 在体外表达 CYP cDNA 的人肝微粒体和人淋巴母细胞样细胞中，盐酸坦洛新被 CYP3A4 和 CYP2D6 代谢 [Matsushima, 1998]。

度他雄胺和坦索罗辛：

现有临床数据支持坦索罗辛（一种 α-1-肾上腺素能受体拮抗剂）与度他雄胺（一种 5-α 还原酶抑制剂）联合使用时，比单独使用任何一种药物更有效地治疗良性前列腺增生症状 [ GSK 研究 ARI40005，GlaxoSmithKline 文件编号 HM2002/00171/01]。 此外，来自美国国立卫生研究院发起的一项大型多中心前列腺症状药物治疗 (MTOPS) 研究的数据显示，与单一疗法相比，联合 alpha-1-adreoceptor 拮抗剂和 5-alpha-还原酶抑制剂疗法的益处更大患有 BPH 的男性 [McConnell, 2002]。 临床药物相互作用研究表明，度他雄胺和坦索罗辛之间没有药代动力学或药效学相互作用。 度他雄胺可与或不与食物一起服用。 坦索罗辛应与食物一起服用。

存在固定剂量组合 (FDC) 胶囊制剂中度他雄胺和坦索罗辛联合给药相对于度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐这两种成分的联合给药的食物效应 PK 数据； GSK 研究 ARI109882，[GlaxoSmithKline 文件编号 ZM2007/00022/00]，和 ARI114694，[GlaxoSmithKline 文件编号 ZM2010/00028/00]。 在后一项研究中，盐酸坦洛新的给药剂量为 0.2 mg，而 ARI109882 中给药剂量为 0.4 mg。 两项研究中度他雄胺的剂量相同（0.5mg）。 在 ARI109882 中，发现 GSK 复方胶囊与单独给药的市售产品具有生物等效性（在进食和禁食条件下）。 ARI114694 证明当作为 FDC 产品（度他雄胺 0.5 mg 和坦索罗辛 0.2 mg）给药时，度他雄胺与坦索罗辛的生物等效性相对于度他雄胺（0.5 mg）和坦索罗辛（0.2 mg）的单独商业制剂在进食和进食时的共同给药不同东北亚族群的禁食阶段。

因此，随后的 GSK 研究 ARI115707 仅在 FDC 产品中调查了坦索罗辛（0.2mg 坦索罗辛盐酸盐）的相对生物利用度。 相对于 Harnal 胶囊或 Harnal-D 片剂与无品牌 AVODART（0.5mg 度他雄胺）的共同给药，两种不同的坦索罗辛肠溶制剂与 3 长方形度他雄胺软凝胶（0.5mg）作为 FDC 胶囊一起给药。 两种 FDC 配方包括：10%（增重）肠溶包衣坦索罗辛微丸和 3-长方形度他雄胺软凝胶和 15%（增重）肠溶包衣坦索罗辛微丸和 3-长方形度他雄胺软凝胶。 具体而言，该研究旨在调查以下物质的相对生物利用度：

• FDC（含有 10% 肠溶包衣的坦索罗辛微丸）与度他雄胺加坦索罗辛的商业配方（Harnal-D 片剂）
• FDC（含有 10% 肠溶包衣的坦索罗辛微丸）与度他雄胺加坦索罗辛（Harnal Capsule）的商业配方
• FDC（含有 15% 肠溶包衣的坦索罗辛微丸）与度他雄胺加坦索罗辛的商业制剂（Harnal-D 片剂）（也在 ARI114694 中进行了研究）
• FDC（含有 15% 肠溶包衣的坦索罗辛微丸）与度他雄胺加坦索罗辛（Harnal Capsule）的商业配方。

ARI115707 结果表明，含有 10% 肠溶包衣坦索罗辛微丸的 GSK 复方胶囊与 Harnal 胶囊具有生物等效性。 没有发现两种 GSK 制剂与 Harnal-D 片剂具有生物等效性。

在这项研究 ARI115708 中，坦索罗辛（0.2 毫克坦索罗辛盐酸盐）的相对生物利用度在几种不同的制剂中进一步研究，该制剂与作为 FDC 胶囊的 3 长方形度他雄胺软凝胶一起给药，相对于共同给药 Harnal-D 片剂（0.2 毫克）含无品牌 AVODART（度他雄胺，0.5 毫克）。 所有制剂都将在禁食状态下给药，但在最后阶段将评估食物对 FDC 的影响以及水对 Harnal-D 片剂给药的影响。 由于 Harnal 胶囊在韩国或日本不可用，与 Harnal-D 片剂的生物等效性将允许 FDC 在 Harnal-D 片剂获批的中国、韩国、台湾和日本注册。 因此，在 ARI115708 中，仅使用 Harnal-D Tablets 作为对照品。