En undersøgelse, der vurderer en række formuleringer af kombinationsproduktet med fast dosis, der indeholder dutasterid (0,5 mg) og tamsulosinhydrochlorid (0,2 mg) for at finde en formulering, der er bioækvivalent med Harnal-D-tabletter (tamsulosinhydrochlorid, 0,2 mg) hos raske mænd Nordøstasien

Denne undersøgelse er en åben-label, randomiseret, enkeltdosis, flertrins, cross-over-undersøgelse i raske mandlige forsøgspersoner af nordøstasiatisk herkomst. Målene er at:

• evaluere de farmakokinetiske parametre for flere formuleringer af en fast dosiskombination (FDC) kapsel af dutasterid og tamsulosinhydrochlorid (0,5 mg/0,2 mg) i forhold til samtidig administration af dutasterid 0,5 mg kapsler og tamsulosinhydrochlorid 0,2 mg tabletter i fastende rækkefølge at definere en formulering, der er bioækvivalent med en 0,2 mg oralt disintegrerende tamsulosintablet (Harnal-D tabletter)
• bestemme effekten af ​​mad på den relative biotilgængelighed af tamsulosin i FDC-produktet, som vurderes at være bioækvivalent med Harnal-D-tabletter i fastende tilstand
• vurdere virkningen af ​​vand på den relative biotilgængelighed af tamsulosin i Harnal-D-tabletter i fastende tilstand
• vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​dosering med de forskellige FDC kapselformuleringer. Forsøgspersoner vil modtage enkelt orale doser i mindst én behandlingsperiode; behandlingsperioder vil blive adskilt af en 5-10 dages udvaskningsperiode. Blodprøver til farmakokinetisk analyse vil blive taget med regelmæssige intervaller efter dosering. Sikkerheden vil blive vurderet ved måling af blodtryk, puls og gennemgang af uønskede hændelser. Hver fase af undersøgelsen vil tilmelde 18 forsøgspersoner for at sikre, at 16 er fuldførte. Forsøgspersoner kan give samtykke til at deltage i mere end én fase.

BAGGRUND:

Dutasteride:

Dutasteride (AVODART™) er en godkendt potent 5-alfa-reduktasehæmmer indiceret til behandling af symptomatisk benign prostatahyperplasi (BPH) hos mænd med forstørret prostata for at forbedre symptomerne, reducere risikoen for akut urinretention og reducere risikoen for behov for BPH-relateret operation [AVODART indlægsseddel, 2009]. Hos mennesker tolereres dutasterid godt i enkeltdoser op til 40 mg/dag, multiple doser op til 40 mg/dag administreret i 7 dage og 5 mg/dag administreret i 24 uger. I kliniske enkeltdosisstudier var den overordnede forekomst og type af bivirkninger (AE'er) ens på tværs af dutasterid-, placebo- og finasteridbehandlingsgrupperne.

Tamsulosin:

Tamsulosin (Harnal, Harnal D, Flomax) er et alfa-1-adrenoceptorblokerende middel, der er godkendt til behandling af tegn og symptomer på benign prostatahyperplasi. Tamsulosin HCl metaboliseres i vid udstrækning, med mindre end 10 % af dosis udskilt i urinen uændret [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. I humane levermikrosomer og humane lymfoblastoide celler, der udtrykker CYP cDNA'er in vitro, metaboliseres tamsulosin HCl af både CYP3A4 og CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Dutasterid og Tamsulosin:

Der findes kliniske data, der understøtter, at tamsulosin (en alfa-1-adrenoceptorantagonist), når det anvendes i kombination med dutasterid (en 5-alfa-reduktasehæmmer), tilbyder en mere effektiv behandling af symptomerne på benign prostatahyperplasi end begge lægemidler, der anvendes alene [ GSK undersøgelse ARI40005, GlaxoSmithKline dokumentnummer HM2002/00171/01]. Derudover afslørede data fra et stort multicenter National Institutes of Health-sponsoreret Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) undersøgelse større fordele ved kombinationsbehandling med alfa-1-adreoceptorantagonist og 5-alfa-reduktasehæmmer sammenlignet med enten monoterapi i mænd med BPH [McConnell, 2002]. Kliniske lægemiddelinteraktionsstudier har ikke vist nogen farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner mellem dutasterid og tamsulosin. Dutasterid kan indgives med eller uden mad. Tamsulosin bør indgives sammen med mad.

Fødevareeffekt PK-data eksisterer for samtidig administration af dutasterid og tamsulosin givet i en fast dosiskombination (FDC) kapselformulering i forhold til samtidig administration af de to komponenter, dutasterid og tamsulosin HCl; GSK undersøger ARI109882, [GlaxoSmithKline dokumentnummer ZM2007/00022/00] og ARI114694, [GlaxoSmithKline dokumentnummer ZM2010/00028/00]. I sidstnævnte undersøgelse var den administrerede dosis tamsulosin HCl 0,2 mg versus 0,4 mg administreret i ARI109882. Dosis af dutasterid var den samme i begge undersøgelser (0,5 mg). I ARI109882 blev GSK-kombinationskapslen fundet at være bioækvivalent (under både fodrede og fastende forhold) til de markedsførte produkter administreret separat. ARI114694 viste bioækvivalens for dutasterid, men ikke for tamsulosin, når det blev administreret som et FDC-produkt (af dutasterid 0,5 mg og tamsulosin 0,2 mg) i forhold til samtidig administration af separate kommercielle formuleringer af dutasterid (0,5 mg) og tamsulosin (0,2 mg) i fed og tamsulosin. fastestadie i forskellige nordøstasiatiske etniske grupper.

En efterfølgende GSK-undersøgelse, ARI115707, undersøgte derfor kun den relative biotilgængelighed af tamsulosin (0,2 mg tamsulosin HCl) i FDC-produktet. To forskellige enterisk-coatede formuleringer af tamsulosin blev administreret med en 3-lang dutasterid blød gel (0,5 mg) som en FDC-kapsel i forhold til samtidig administration af Harnal-kapsler eller Harnal-D-tabletter med umærket AVODART (0,5 mg dutasterid). De to FDC-formuleringer bestod af: 10% (vægtforøgelse) enterisk coatede tamsulosin-pellets med en 3-aflang dutasterid-blød gel og 15% (vægtforøgelse) enterisk coatede tamsulosin-pellets med en 3-aflang dutasterid-blød gel. Specifikt havde undersøgelsen til formål at undersøge den relative biotilgængelighed af følgende:

• FDC (med 10 % enterisk coatede tamsulosin pellets) til en kommerciel formulering af dutasterid plus tamsulosin (Harnal-D tablet)
• FDC (med 10 % enterisk coatede tamsulosin pellets) til en kommerciel formulering af dutasterid plus tamsulosin (Harnal Capsule)
• FDC (med 15 % enterisk coatede tamsulosin pellets) til en kommerciel formulering af dutasterid plus tamsulosin (Harnal-D tablet) (også undersøgt i ARI114694)
• FDC (med 15 % enterisk coatede tamsulosin pellets) til en kommerciel formulering af dutasterid plus tamsulosin (Harnal Capsule).

ARI115707-resultater viste, at GSK-kombinationskapslen med 10 % enterisk coatede tamsulosin-pellets var bioækvivalent med Harnal-kapslen. Ingen af ​​de to GSK-formuleringer viste sig at være bioækvivalente med Harnal-D-tabletten.

I denne undersøgelse ARI115708 er den relative biotilgængelighed af tamsulosin (0,2 mg tamsulosin HCl) yderligere undersøgt i flere forskellige formuleringer indgivet med en 3-lang dutasterid blød gel som en FDC kapsel i forhold til samtidig administration af Harnal-D tabletter (0,2 mg) med ikke-mærket AVODART (dutasterid, 0,5 mg). Alle formuleringer vil blive indgivet i fastende tilstand undtagen i det sidste trin, hvor virkningen af ​​mad på FDC vil blive vurderet samt virkningen af ​​vand på administration af Harnal-D tabletter. Da Harnal-kapsler ikke er tilgængelige i Korea eller Japan, vil bioækvivalens til Harnal-D-tabletter gøre det muligt for FDC at blive registreret i Kina, Korea, Taiwan og Japan, hvor Harnal-D-tabletter er godkendt. I ARI115708 er det derfor kun Harnal-D-tabletter, der bruges som komparator.