En studie som utvärderar en rad formuleringar av kombinationsprodukten med fast dos som innehåller dutasterid (0,5 mg) och tamsulosinhydroklorid (0,2 mg) för att hitta en formulering som är bioekvivalent med Harnal-D-tabletter (tamsulosinhydroklorid, 0,2 mg) hos friska manliga försökspersoner Nordöstra Asien

Denna studie är en öppen, randomiserad, enkeldos, flerstegs, cross-over-studie på friska manliga försökspersoner av nordostasiatisk härkomst. Målen är att:

• utvärdera de farmakokinetiska parametrarna för flera formuleringar av en fast doskombination (FDC) kapsel av dutasterid och tamsulosinhydroklorid (0,5 mg/0,2 mg) i förhållande till samtidig administrering av dutasterid 0,5 mg kapslar och tamsulosinhydroklorid 0,2 mg tabletter i fastande ordning för att definiera en formulering som är bioekvivalent med en 0,2 mg oralt sönderfallande tamsulosin-tablett, (Harnal-D-tabletter)
• bestämma effekten av mat på den relativa biotillgängligheten av tamsulosin i FDC-produkten som bedöms vara bioekvivalent med Harnal-D-tabletter i fastande tillstånd
• bedöma effekten av vatten på den relativa biotillgängligheten av tamsulosin i Harnal-D tabletter i fastande tillstånd
• bedöma säkerheten och tolerabiliteten av dosering med de olika FDC kapselformuleringarna. Försökspersonerna kommer att få orala enstaka doser under minst en behandlingsperiod; behandlingsperioder kommer att separeras av en 5-10 dagars tvättperiod. Blodprover för farmakokinetisk analys kommer att tas med jämna mellanrum efter dosering. Säkerheten kommer att bedömas genom mätning av blodtryck, hjärtfrekvens och genomgång av biverkningar. Varje steg i studien kommer att registrera 18 försökspersoner för att säkerställa att 16 slutförs. Försökspersoner kan samtycka till att delta i mer än ett steg.

BAKGRUND:

Dutasteride:

Dutasteride (AVODART™) är en godkänd potent 5-alfa-reduktashämmare indicerad för behandling av symptomatisk benign prostatahyperplasi (BPH) hos män med förstorad prostata för att förbättra symtomen, minska risken för akut urinretention och minska risken för behov av BPH-relaterad operation [AVODART Bipacksedel, 2009]. Hos människor tolereras dutasterid väl i engångsdoser upp till 40 mg/dag, multipla doser upp till 40 mg/dag administrerat i 7 dagar och 5 mg/dag administrerat i 24 veckor. I kliniska studier med engångsdos var den totala incidensen och typen av biverkningar likartad i behandlingsgrupperna för dutasterid, placebo och finasterid.

Tamsulosin:

Tamsulosin (Harnal, Harnal D, Flomax) är ett alfa-1-adrenoceptorblockerande medel som är godkänt för behandling av tecken och symtom på benign prostatahyperplasi. Tamsulosin HCl metaboliseras i stor utsträckning, med mindre än 10 % av dosen utsöndras i urinen oförändrad [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. I humana levermikrosomer och humana lymfoblastoidceller som uttrycker CYP cDNA in vitro, metaboliseras tamsulosin HCl av både CYP3A4 och CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Dutasterid och Tamsulosin:

Kliniska data finns för att stödja att tamsulosin (en alfa-1-adrenoceptorantagonist), när den används i kombination med dutasterid (en 5-alfa-reduktashämmare), erbjuder en effektivare behandling för symtomen på godartad prostatahyperplasi än något av läkemedlen som används var för sig [ GSK-studie ARI40005, GlaxoSmithKline dokumentnummer HM2002/00171/01]. Dessutom visade data från en stor multicenter National Institutes of Health-sponsrad Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) studie större fördelar med kombinationsbehandling med alfa-1-adreoceptorantagonist och 5-alfa-reduktashämmare jämfört med endera monoterapi i män med BPH [McConnell, 2002]. Kliniska läkemedelsinteraktionsstudier har inte visat några farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner mellan dutasterid och tamsulosin. Dutasterid kan administreras med eller utan mat. Tamsulosin ska administreras tillsammans med mat.

Farmakokinetiska data för livsmedelseffekt finns för samtidig administrering av dutasterid och tamsulosin givet i en kapselformulering med fast doskombination (FDC) i förhållande till samtidig administrering av de två komponenterna, dutasterid och tamsulosin HCl; GSK studerar ARI109882, [GlaxoSmithKline dokumentnummer ZM2007/00022/00] och ARI114694, [GlaxoSmithKline dokumentnummer ZM2010/00028/00]. I den senare studien var dosen av tamsulosin HCl som administrerades 0,2 mg jämfört med 0,4 mg administrerat i ARI109882. Dosen av dutasterid var densamma i båda studierna (0,5 mg). I ARI109882 befanns GSK-kombinationskapseln vara bioekvivalent (under både utfodrade och fastande förhållanden) med de marknadsförda produkterna administrerade separat. ARI114694 visade bioekvivalens för dutasterid men inte för tamsulosin när det administrerades som en FDC-produkt (av dutasterid 0,5 mg och tamsulosin 0,2 mg) i förhållande till samtidig administrering av separata kommersiella formuleringar av dutasterid (0,5 mg) och tamsulosin (0,2 mg) i fed och tamsulosin. fastade stadiet i olika nordostasiatiska etniska grupper.

En efterföljande GSK-studie, ARI115707, undersökte därför den relativa biotillgängligheten av tamsulosin (0,2 mg tamsulosin HCl) endast i FDC-produkten. Två olika enterodragerade formuleringar av tamsulosin administrerades med en 3-lång dutasterid-mjuk gel (0,5 mg) som en FDC-kapsel jämfört med samtidig administrering av Harnal-kapslar eller Harnal-D-tabletter med omärkt AVODART (0,5 mg dutasterid). De två FDC-formuleringarna bestod av: 10 % (viktökning) enteriskt belagda tamsulosinpellets med en 3-avlång dutasteridmjuk gel och 15 % (viktökning) enterisk belagda tamsulosinpellets med en 3-avlång dutasteridmjukgel. Specifikt syftade studien till att undersöka den relativa biotillgängligheten för följande:

• FDC (med 10 % enterodragerade tamsulosinpellets) till en kommersiell formulering av dutasterid plus tamsulosin (Harnal-D tablett)
• FDC (med 10 % enterodragerade tamsulosinpellets) till en kommersiell formulering av dutasterid plus tamsulosin (Harnal Capsule)
• FDC (med 15 % enterodragerade tamsulosinpellets) till en kommersiell formulering av dutasterid plus tamsulosin (Harnal-D Tablet) (även undersökt i ARI114694)
• FDC (med 15 % enterodragerade tamsulosinpellets) till en kommersiell formulering av dutasterid plus tamsulosin (Harnal Capsule).

ARI115707-resultat visade att GSK-kombinationskapseln med 10 % enterodragerade tamsulosinpellets var bioekvivalent med Harnal Capsule. Ingen av de två GSK-formuleringarna visade sig vara bioekvivalent med Harnal-D-tabletten.

I denna studie ARI115708 undersöks den relativa biotillgängligheten av tamsulosin (0,2 mg tamsulosin HCl) ytterligare i flera olika formuleringar administrerade med en 3-avlång dutasterid-mjuk gel som en FDC-kapsel i förhållande till samtidig administrering av Harnal-D-tabletter (0,2 mg) med omärkt AVODART (dutasterid, 0,5 mg). Alla formuleringar kommer att administreras i fastande tillstånd förutom i det sista steget där effekten av mat på FDC kommer att bedömas såväl som effekten av vatten på administreringen av Harnal-D tabletter. Eftersom Harnal-kapslar inte är tillgängliga i Korea eller Japan, skulle bioekvivalens till Harnal-D-tabletter göra det möjligt för FDC att registreras i Kina, Korea, Taiwan och Japan, där Harnal-D-tabletter är godkända. Därför, i ARI115708, används endast Harnal-D-tabletter som jämförelse.