Badanie oceniające szereg preparatów produktu złożonego o ustalonej dawce zawierającego dutasteryd (0,5 mg) i chlorowodorek tamsulosyny (0,2 mg) w celu znalezienia preparatu, który jest biorównoważny z tabletkami Harnal-D (chlorowodorek tamsulosyny, 0,2 mg) u zdrowych mężczyzn z Azja Północno-Wschodnia

Niniejsze badanie jest otwartym, randomizowanym, wieloetapowym, krzyżowym badaniem z pojedynczą dawką, przeprowadzonym u zdrowych mężczyzn pochodzenia północno-wschodnioazjatyckiego. Celem jest:

• ocenić parametry farmakokinetyczne kilku preparatów złożonej kapsułki o stałej dawce (FDC) dutasterydu i chlorowodorku tamsulosyny (0,5 mg/0,2 mg) względem jednoczesnego podawania tabletek dutasterydu 0,5 mg i chlorowodorku tamsulosyny 0,2 mg na czczo w celu w celu określenia postaci, która jest biorównoważna z tabletką 0,2 mg tamsulosyny ulegającą rozpadowi w jamie ustnej (Harnal-D Tablets)
• określenie wpływu pokarmu na względną biodostępność tamsulosyny w produkcie FDC, który ocenia się jako biorównoważny z tabletkami Harnal-D na czczo
• ocenić wpływ wody na względną biodostępność tamsulosyny w tabletkach Harnal-D na czczo
• ocenić bezpieczeństwo i tolerancję dawkowania z różnymi formulacjami kapsułek FDC Osobnicy otrzymają pojedyncze dawki doustne w co najmniej jednym okresie leczenia; okresy leczenia będą oddzielone 5-10-dniowym okresem wymywania. Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej będą pobierane w regularnych odstępach czasu po podaniu dawki. Bezpieczeństwo zostanie ocenione poprzez pomiar ciśnienia krwi, częstości akcji serca i przegląd zdarzeń niepożądanych. Każdy etap badania obejmie 18 osób, aby upewnić się, że 16 zostanie ukończonych. Badani mogą wyrazić zgodę na udział w więcej niż jednym etapie.

TŁO:

Dutasteryd:

Dutasteryd (AVODART™) jest zatwierdzonym silnym inhibitorem 5-alfa-reduktazy wskazanym w leczeniu objawowego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) u mężczyzn z powiększoną prostatą w celu złagodzenia objawów, zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu i zmniejszenia ryzyka konieczność operacji związanej z BPH [Ulotka informacyjna AVODART, 2009]. U ludzi dutasteryd jest dobrze tolerowany w pojedynczych dawkach do 40 mg/dobę, wielokrotnych dawkach do 40 mg/dobę podawanych przez 7 dni i 5 mg/dobę podawanych przez 24 tygodnie. W badaniach klinicznych z pojedynczą dawką ogólna częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne w grupach leczonych dutasterydem, placebo i finasterydem.

Tamsulosyna:

Tamsulosyna (Harnal, Harnal D, Flomax) jest lekiem blokującym receptory alfa-1-adrenergiczne, zatwierdzonym do leczenia objawów przedmiotowych i podmiotowych łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Tamsulosyna HCl jest intensywnie metabolizowana, a mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. W mikrosomach ludzkiej wątroby i ludzkich komórkach limfoblastoidalnych wykazujących ekspresję cDNA CYP in vitro, chlorowodorek tamsulosyny jest metabolizowany zarówno przez CYP3A4, jak i CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Dutasteryd i Tamsulosyna:

Istnieją dane kliniczne potwierdzające, że tamsulosyna (antagonista receptorów alfa-1-adrenergicznych) stosowana w skojarzeniu z dutasterydem (inhibitor 5-alfa-reduktazy) zapewnia skuteczniejsze leczenie objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego niż każdy z tych leków stosowany osobno [ Badanie GSK ARI40005, numer dokumentu GlaxoSmithKline HM2002/00171/01]. Ponadto dane z dużego, wieloośrodkowego badania National Institutes of Health, sponsorowanego przez Medical Therapy of Prostatic Objawy (MTOPS), ujawniły większe korzyści z leczenia skojarzonego antagonistą receptora alfa-1-adrenergicznego i inhibitorem 5-alfa-reduktazy w porównaniu z monoterapią w mężczyźni z BPH [McConnell, 2002]. Kliniczne badania interakcji lekowych nie wykazały interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych między dutasterydem a tamsulosyną. Dutasteryd można podawać z posiłkiem lub bez posiłku. Tamsulosynę należy podawać z jedzeniem.

Wpływ pokarmu Dane farmakokinetyczne dotyczące jednoczesnego podawania dutasterydu i tamsulosyny w postaci kapsułek o ustalonej dawce (FDC) odnoszą się do jednoczesnego podawania tych dwóch składników, dutasterydu i chlorowodorku tamsulosyny; Badania GSK ARI109882, [dokument GlaxoSmithKline numer ZM2007/00022/00] i ARI114694, [dokument GlaxoSmithKline numer ZM2010/00028/00]. W tym ostatnim badaniu podawana dawka chlorowodorku tamsulosyny wynosiła 0,2 mg w porównaniu z 0,4 mg podawaną w badaniu ARI109882. Dawka dutasterydu była taka sama w obu badaniach (0,5 mg). W ARI109882 stwierdzono, że złożona kapsułka GSK jest biorównoważna (zarówno po posiłku, jak i na czczo) w stosunku do sprzedawanych produktów podawanych oddzielnie. ARI114694 wykazał biorównoważność dla dutasterydu, ale nie dla tamsulosyny, gdy był podawany jako produkt FDC (dutasterydu 0,5 mg i tamsulosyny 0,2 mg) względem jednoczesnego podawania oddzielnych handlowych postaci dutasterydu (0,5 mg) i tamsulosyny (0,2 mg) u karmionych i etap postu w różnych grupach etnicznych Azji Północno-Wschodniej.

W kolejnym badaniu GSK, ARI115707, zbadano zatem względną biodostępność tamsulosyny (0,2 mg chlorowodorku tamsulosyny) wyłącznie w produkcie FDC. Dwa różne preparaty tamsulosyny z otoczką dojelitową podawano z miękkim żelem dutasterydu o długości 3 mm (0,5 mg) w postaci kapsułki FDC w stosunku do jednoczesnego podawania kapsułek Harnal lub tabletek Harnal-D z niemarkowym produktem AVODART (0,5 mg dutasterydu). Dwa preparaty FDC składały się z: 10% (przyrost masy) dojelitowych powlekanych peletek tamsulosyny z 3-podłużnym miękkim żelem dutasterydu i 15% (przyrost masy) powlekanych dojelitowo peletek tamsulosyny z 3-podłużnym miękkim żelem dutasterydu. W szczególności badanie miało na celu zbadanie względnej biodostępności następujących składników:

• FDC (z 10% otoczką dojelitową peletek tamsulosyny) do komercyjnego preparatu dutasterydu i tamsulosyny (tabletka Harnal-D)
• FDC (z 10% otoczką dojelitową peletek tamsulosyny) do komercyjnego preparatu dutasterydu i tamsulosyny (kapsułka Harnal)
• FDC (z 15% peletkami tamsulosyny powlekanymi dojelitowo) do komercyjnego preparatu dutasterydu i tamsulosyny (tabletka Harnal-D) (również badane w ARI114694)
• FDC (z 15% otoczką dojelitową peletek tamsulosyny) do komercyjnego preparatu dutasterydu plus tamsulosyny (Harnal Capsule).

Wyniki badania ARI115707 wykazały, że złożona kapsułka GSK z 10% otoczką dojelitową peletek tamsulosyny była biorównoważna z kapsułką Harnal. Żaden z dwóch preparatów GSK nie okazał się biorównoważny tabletce Harnal-D.

W tym badaniu ARI115708 względna biodostępność tamsulosyny (0,2 mg tamsulosyny HCl) jest dalej badana w kilku różnych preparatach podawanych z 3-podłużnym miękkim żelem dutasterydu w postaci kapsułki FDC w stosunku do jednoczesnego podawania tabletek Harnal-D (0,2 mg) z niemarkowym AVODART (dutasteryd, 0,5 mg). Wszystkie preparaty będą podawane na czczo, z wyjątkiem ostatniego etapu, w którym oceniany będzie wpływ pokarmu na FDC, jak również wpływ wody na podawanie tabletek Harnal-D. Ponieważ kapsułki Harnal nie są dostępne w Korei ani Japonii, biorównoważność z tabletkami Harnal-D umożliwiłaby rejestrację FDC w Chinach, Korei, Tajwanie i Japonii, gdzie tabletki Harnal-D są zatwierdzone. Dlatego w ARI115708 jako środek porównawczy zastosowano wyłącznie tabletki Harnal-D.