Une étude évaluant une gamme de formulations du produit combiné à dose fixe contenant du dutastéride (0,5 mg) et du chlorhydrate de tamsulosine (0,2 mg) pour trouver une formulation bioéquivalente aux comprimés d'Harnal-D (chlorhydrate de tamsulosine, 0,2 mg) chez des sujets masculins en bonne santé de Asie du Nord-Est

Cette étude est une étude ouverte, randomisée, à dose unique, en plusieurs étapes et croisée chez des sujets masculins en bonne santé d'ascendance nord-est asiatique. Les objectifs sont de :

• évaluer les paramètres pharmacocinétiques de plusieurs formulations d'une combinaison à dose fixe (FDC) de dutastéride et de chlorhydrate de tamsulosine (0,5 mg/0,2 mg) par rapport à la co-administration de gélules de dutastéride 0,5 mg et de comprimés de chlorhydrate de tamsulosine 0,2 mg à jeun afin pour définir une formulation bioéquivalente à un comprimé de tamsulosine à désintégration orale de 0,2 mg (comprimés Harnal-D)
• déterminer l'effet des aliments sur la biodisponibilité relative de la tamsulosine dans le produit CDF qui est évalué comme étant bioéquivalent aux comprimés Harnal-D à jeun
• évaluer l'effet de l'eau sur la biodisponibilité relative de la tamsulosine dans les comprimés Harnal-D à jeun
• évaluer l'innocuité et la tolérabilité du dosage avec les différentes formulations de capsules FDC Les sujets recevront des doses orales uniques au cours d'au moins une période de traitement ; les périodes de traitement seront séparées par une période de sevrage de 5 à 10 jours. Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique seront prélevés à intervalles réguliers après l'administration. L'innocuité sera évaluée par la mesure de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque et l'examen des événements indésirables. Chaque étape de l'étude recrutera 18 sujets pour s'assurer que 16 sont complets. Les sujets peuvent consentir à participer à plus d'une étape.

CONTEXTE:

Dutastéride :

Le dutastéride (AVODART ™) est un puissant inhibiteur approuvé de la 5-alpha-réductase indiqué pour le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) symptomatique chez les hommes présentant une hypertrophie de la prostate pour améliorer les symptômes, réduire le risque de rétention urinaire aiguë et réduire le risque de besoin d'une chirurgie liée à l'HBP [AVODART Package Notice, 2009]. Chez l'homme, le dutastéride est bien toléré en doses uniques jusqu'à 40 mg/jour, en doses multiples jusqu'à 40 mg/jour administrées pendant 7 jours et à 5 mg/jour administrées pendant 24 semaines. Dans les études cliniques à dose unique, l'incidence globale et le type d'événements indésirables (EI) étaient similaires dans les groupes de traitement par dutastéride, placebo et finastéride.

Tamsulosine :

La tamsulosine (Harnal, Harnal D, Flomax) est un agent bloquant les récepteurs alpha-1-adrénergiques approuvé pour le traitement des signes et symptômes de l'hyperplasie bénigne de la prostate. Le chlorhydrate de tamsulosine est largement métabolisé, moins de 10 % de la dose étant excrétée dans l'urine sous forme inchangée [Harnal, 2009 ; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. Dans les microsomes hépatiques humains et les cellules lymphoblastoïdes humaines exprimant les ADNc du CYP in vitro, le chlorhydrate de tamsulosine est métabolisé à la fois par le CYP3A4 et le CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Dutastéride et Tamsulosine :

Des données cliniques existent pour soutenir que la tamsulosine (un antagoniste des récepteurs alpha-1-adrénergiques), lorsqu'elle est utilisée en association avec le dutastéride (un inhibiteur de la 5-alpha réductase), offre un traitement plus efficace pour les symptômes de l'hyperplasie bénigne de la prostate que l'un ou l'autre médicament utilisé seul [ étude GSK ARI40005, document GlaxoSmithKline numéro HM2002/00171/01]. De plus, les données d'une vaste étude multicentrique sur la thérapie médicale des symptômes prostatiques (MTOPS) parrainée par les National Institutes of Health ont révélé de plus grands avantages de l'association d'un antagoniste des récepteurs alpha-1-adréocepteurs et d'un inhibiteur de la 5-alpha-réductase par rapport à l'une ou l'autre des monothérapies dans hommes atteints d'HBP [McConnell, 2002]. Les études cliniques sur les interactions médicamenteuses n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique entre le dutastéride et la tamsulosine. Le dutastéride peut être administré avec ou sans nourriture. La tamsulosine doit être administrée avec de la nourriture.

Des données pharmacocinétiques sur les effets alimentaires existent pour la co-administration de dutastéride et de tamsulosine administrés dans une formulation de capsule à dose fixe (FDC) par rapport à la co-administration des deux composants, dutastéride et tamsulosine HCl ; Études GSK ARI109882, [numéro de document GlaxoSmithKline ZM2007/00022/00], et ARI114694, [numéro de document GlaxoSmithKline ZM2010/00028/00]. Dans cette dernière étude, la dose de chlorhydrate de tamsulosine administrée était de 0,2 mg contre 0,4 mg administrée dans ARI109882. La dose de dutastéride était la même dans les deux études (0,5 mg). Dans ARI109882, la gélule combinée GSK s'est avérée bioéquivalente (à jeun et à jeun) aux produits commercialisés administrés séparément. ARI114694 a démontré une bioéquivalence pour le dutastéride mais pas pour la tamsulosine lorsqu'il est administré en tant que produit FDC (de dutastéride 0,5 mg et de tamsulosine 0,2 mg) par rapport à la co-administration de formulations commerciales distinctes de dutastéride (0,5 mg) et de tamsulosine (0,2 mg) phase de jeûne dans différents groupes ethniques d'Asie du Nord-Est.

Une étude ultérieure de GSK, ARI115707, a donc étudié la biodisponibilité relative de la tamsulosine (0,2 mg de chlorhydrate de tamsulosine) uniquement dans le produit FDC. Deux formulations entérosolubles différentes de tamsulosine ont été administrées avec un gel mou de dutastéride 3-oblong (0,5 mg) sous forme de capsule FDC par rapport à la co-administration de capsules Harnal ou de comprimés Harnal-D avec AVODART sans marque (0,5 mg de dutastéride). Les deux formulations FDC consistaient en : 10 % (gain de poids) de granules de tamsulosine à enrobage entérique avec un gel mou de dutastéride à 3 oblongs et 15 % (gain de poids) de granulés de tamsulosine à enrobage entérique avec un gel mou de dutastéride à 3 oblongs. Plus précisément, l'étude visait à étudier la biodisponibilité relative des éléments suivants :

• FDC (avec 10 % de pastilles de tamsulosine à enrobage entérique) à une formulation commerciale de dutastéride plus tamsulosine (comprimé Harnal-D)
• FDC (avec 10 % de pastilles de tamsulosine à enrobage entérique) à une formulation commerciale de dutastéride plus tamsulosine (capsule Harnal)
• FDC (avec 15 % de pastilles de tamsulosine à enrobage entérique) à une formulation commerciale de dutastéride plus tamsulosine (Harnal-D Tablet) (également étudié dans ARI114694)
• FDC (avec 15 % de pastilles de tamsulosine à enrobage entérique) à une formulation commerciale de dutastéride plus tamsulosine (capsule Harnal).

Les résultats de l'ARI115707 ont montré que la capsule combinée GSK avec 10 % de pastilles de tamsulosine à enrobage entérique était bioéquivalente à la capsule Harnal. Aucune des deux formulations de GSK ne s'est avérée bioéquivalente au comprimé Harnal-D.

Dans cette étude ARI115708, la biodisponibilité relative de la tamsulosine (0,2 mg de chlorhydrate de tamsulosine) est étudiée plus en détail dans plusieurs formulations différentes administrées avec un gel mou de dutastéride 3-oblongs sous forme de capsule FDC par rapport à la co-administration de comprimés Harnal-D (0,2 mg) avec AVODART sans marque (dutastéride, 0,5 mg). Toutes les formulations seront administrées à jeun sauf dans la dernière étape où l'effet de la nourriture sur la CDF sera évalué ainsi que l'effet de l'eau sur l'administration des comprimés Harnal-D. Comme les capsules Harnal ne sont pas disponibles en Corée ou au Japon, la bioéquivalence avec les comprimés Harnal-D permettrait à la FDC d'être enregistrée en Chine, en Corée, à Taïwan et au Japon, où les comprimés Harnal-D sont approuvés. Par conséquent, dans ARI115708, seuls les comprimés Harnal-D sont utilisés comme comparateur.