Een studie waarin een reeks formuleringen van het vaste-dosiscombinatieproduct met dutasteride (0,5 mg) en tamsulosinehydrochloride (0,2 mg) wordt beoordeeld om een ​​formulering te vinden die bio-equivalent is aan Harnal-D-tabletten (tamsulosinehydrochloride, 0,2 mg) bij gezonde mannelijke proefpersonen van Noordoost-Azië

Deze studie is een open-label, gerandomiseerde, enkele dosis, multi-stage, cross-over studie bij gezonde mannelijke proefpersonen van Noordoost-Aziatische afkomst. De doelstellingen zijn:

• de farmacokinetische parameters evalueren van verschillende formuleringen van een vaste-dosiscombinatiecapsule (FDC) van dutasteride en tamsulosinehydrochloride (0,5 mg/0,2 mg) ten opzichte van gelijktijdige toediening van dutasteride 0,5 mg capsules en tamsulosine hydrochloride 0,2 mg tabletten op de nuchtere maag om om een ​​formulering te definiëren die bio-equivalent is aan een oraal uiteenvallende tamsulosinetablet van 0,2 mg (Harnal-D-tabletten)
• het effect bepalen van voedsel op de relatieve biologische beschikbaarheid van tamsulosine in het FDC-product waarvan wordt vastgesteld dat het bio-equivalent is aan Harnal-D-tabletten in nuchtere toestand
• beoordeel het effect van water op de relatieve biologische beschikbaarheid van tamsulosine in Harnal-D-tabletten in nuchtere toestand
• de veiligheid en verdraagbaarheid van dosering met de verschillende FDC-capsuleformuleringen beoordelen. Proefpersonen zullen enkele orale doses krijgen in ten minste één behandelingsperiode; behandelingsperioden worden gescheiden door een uitwasperiode van 5-10 dagen. Bloedmonsters voor farmacokinetische analyse zullen na toediening met regelmatige tussenpozen worden genomen. De veiligheid zal worden beoordeeld door meting van de bloeddruk, hartslag en beoordeling van bijwerkingen. Elke fase van het onderzoek zal 18 proefpersonen inschrijven om ervoor te zorgen dat er 16 volledig zijn. Proefpersonen kunnen toestemming geven om aan meer dan één fase deel te nemen.

ACHTERGROND:

dutasteride:

Dutasteride (AVODART™) is een goedgekeurde krachtige 5-alfa-reductaseremmer die geïndiceerd is voor de behandeling van symptomatische goedaardige prostaathyperplasie (BPH) bij mannen met een vergrote prostaat om de symptomen te verbeteren, het risico op acute urineretentie te verminderen en het risico op urineretentie te verminderen. behoefte aan BPH-gerelateerde chirurgie [AVODART-bijsluiter, 2009]. Bij mensen wordt dutasteride goed verdragen in enkelvoudige doses tot 40 mg/dag, meervoudige doses tot 40 mg/dag gedurende 7 dagen en 5 mg/dag gedurende 24 weken. In klinische onderzoeken met een enkelvoudige dosis was de algehele incidentie en het type bijwerkingen vergelijkbaar in de behandelingsgroepen met dutasteride, placebo en finasteride.

tamsulosine:

Tamsulosine (Harnal, Harnal D, Flomax) is een alfa-1-adrenoceptorblokker die is goedgekeurd voor de behandeling van tekenen en symptomen van goedaardige prostaathyperplasie. Tamsulosine HCl wordt uitgebreid gemetaboliseerd, waarbij minder dan 10% van de dosis onveranderd in de urine wordt uitgescheiden [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. In menselijke levermicrosomen en menselijke lymfoblastoïde cellen die CYP-cDNA's in vitro tot expressie brengen, wordt tamsulosine HCl gemetaboliseerd door zowel CYP3A4 als CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Dutasteride en Tamsulosine:

Er zijn klinische gegevens die ondersteunen dat tamsulosine (een alfa-1-adrenoceptorantagonist), wanneer gebruikt in combinatie met dutasteride (een 5-alfa-reductaseremmer), een effectievere behandeling biedt voor de symptomen van goedaardige prostaathyperplasie dan elk afzonderlijk geneesmiddel [ GSK-onderzoek ARI40005, GlaxoSmithKline-documentnummer HM2002/00171/01]. Bovendien toonden gegevens van een grote, door meerdere centra door de National Institutes of Health gesponsorde studie naar medische therapie van prostaatsymptomen (MTOPS) grotere voordelen van een combinatie van een alfa-1-adreoceptorantagonist en een 5-alfa-reductaseremmer-therapie in vergelijking met monotherapie bij mannen met BPH [McConnell, 2002]. Klinische geneesmiddeleninteractiestudies hebben geen farmacokinetische of farmacodynamische interacties aangetoond tussen dutasteride en tamsulosine. Dutasteride kan met of zonder voedsel worden toegediend. Tamsulosine dient met voedsel te worden ingenomen.

Farmacokinetische gegevens over het effect op voedsel zijn er voor gelijktijdige toediening van dutasteride en tamsulosine gegeven in een vaste-dosiscombinatie (FDC) capsuleformulering met betrekking tot de gelijktijdige toediening van de twee componenten, dutasteride en tamsulosine HCl; GSK onderzoekt ARI109882, [GlaxoSmithKline documentnummer ZM2007/00022/00], en ARI114694, [GlaxoSmithKline documentnummer ZM2010/00028/00]. In de laatste studie was de toegediende dosis tamsulosine HCl 0,2 mg versus 0,4 mg toegediend in ARI109882. De dosis dutasteride was in beide onderzoeken gelijk (0,5 mg). In ARI109882 werd vastgesteld dat de GSK-combinatiecapsule bio-equivalent is (zowel gevoed als nuchter) aan de op de markt gebrachte producten die afzonderlijk worden toegediend. ARI114694 toonde bio-equivalentie aan voor dutasteride maar niet voor tamsulosine bij toediening als FDC-product (van dutasteride 0,5 mg en tamsulosine 0,2 mg) ten opzichte van gelijktijdige toediening van afzonderlijke commerciële formuleringen van dutasteride (0,5 mg) en tamsulosine (0,2 mg) in de gevoede en vastenstadium in verschillende Noordoost-Aziatische etnische groepen.

Een daaropvolgende GSK-studie, ARI115707, onderzocht daarom de relatieve biologische beschikbaarheid van tamsulosine (0,2 mg tamsulosine HCl) alleen in het FDC-product. Twee verschillende maagsapresistente formuleringen van tamsulosine werden toegediend met een 3-langwerpige dutasteride zachte gel (0,5 mg) als een FDC-capsule ten opzichte van gelijktijdige toediening van Harnal-capsules of Harnal-D-tabletten met merkloos AVODART (0,5 mg dutasteride). De twee FDC-formuleringen bestonden uit: 10% (gewichtstoename) maagsapresistente tamsulosinepellets met een 3-langwerpige dutasteride zachte gel en 15% (gewichtstoename) maagsapresistente tamsulosinepellets met een 3-langwerpige dutasteride zachte gel. De studie was met name gericht op het onderzoeken van de relatieve biologische beschikbaarheid van het volgende:

• FDC (met 10% maagsapresistente tamsulosine-pellets) naar een commerciële formulering van dutasteride plus tamsulosine (Harnal-D-tablet)
• FDC (met 10% maagsapresistente tamsulosinepellets) naar een commerciële formulering van dutasteride plus tamsulosine (Harnal-capsule)
• FDC (met 15% maagsapresistente tamsulosine-pellets) tot een commerciële formulering van dutasteride plus tamsulosine (Harnal-D-tablet) (ook onderzocht in ARI114694)
• FDC (met 15% maagsapresistente tamsulosine-pellets) tot een commerciële formulering van dutasteride plus tamsulosine (Harnal-capsule).

ARI115707-resultaten toonden aan dat de GSK-combinatiecapsule met 10% maagsapresistente tamsulosinepellets bio-equivalent was aan de Harnal-capsule. Geen van de twee GSK-formuleringen bleek bio-equivalent te zijn aan de Harnal-D-tablet.

In deze studie ARI115708 wordt de relatieve biologische beschikbaarheid van tamsulosine (0,2 mg tamsulosine HCl) verder onderzocht in verschillende formuleringen toegediend met een 3-langwerpige dutasteride zachte gel als een FDC-capsule ten opzichte van gelijktijdige toediening van Harnal-D-tabletten (0,2 mg) met merkloze AVODART (dutasteride, 0,5 mg). Alle formuleringen worden in nuchtere toestand toegediend, behalve in de laatste fase waarin het effect van voedsel op de FDC zal worden beoordeeld, evenals het effect van water op de toediening van Harnal-D-tabletten. Aangezien Harnal-capsules niet verkrijgbaar zijn in Korea of ​​Japan, zou bio-equivalentie aan Harnal-D-tabletten het mogelijk maken dat de FDC wordt geregistreerd in China, Korea, Taiwan en Japan, waar Harnal-D-tabletten zijn goedgekeurd. Daarom worden in ARI115708 alleen Harnal-D-tabletten als comparator gebruikt.