건강한 남성을 대상으로 두타스테리드(0.5mg) 및 염산탐스로신(0.2mg)을 함유하는 정량복합제의 제형 범위를 평가하여 Harnal-D정(염산탐스로신, 0.2mg)과 생물학적으로 동등한 제형을 찾는 연구 동북아시아

이 연구는 동북아시아 혈통의 건강한 남성 피험자를 대상으로 공개 라벨, 무작위, 단일 용량, 다단계, 교차 연구입니다. 목표는 다음과 같습니다.

• 금식 상태에서 두타스테리드 0.5 mg 캡슐 및 탐술로신 염산염 0.2 mg 정제의 병용 투여와 비교하여 두타스테리드 및 염산 탐술로신 (0.5 mg/0.2 mg)의 고정 용량 복합제 (FDC) 캡슐의 여러 제제의 약동학 파라미터를 순서대로 평가하였다. 0.2mg 경구 붕해 탐술로신 정제(Harnal-D Tablets)와 생물학적으로 동등한 제형을 정의하기 위해
• 공복 상태에서 Harnal-D 정제와 생물학적으로 동등한 것으로 평가되는 FDC 제품 중 탐술로신의 상대적 생체이용률에 대한 식품의 영향을 결정합니다.
• 공복 상태에서 Harnal-D 정제에서 탐술로신의 상대적 생체이용률에 대한 물의 영향을 평가합니다.
• 상이한 FDC 캡슐 제형을 사용한 투여의 안전성 및 내약성을 평가한다. 대상체는 적어도 하나의 치료 기간에 단일 경구 투여를 받을 것이다; 치료 기간은 5-10일 휴약 기간으로 구분됩니다. 약동학 분석을 위한 혈액 샘플은 투약 후 일정한 간격으로 채취됩니다. 안전성은 혈압, 심박수 측정 및 부작용 검토를 통해 평가됩니다. 연구의 각 단계는 16명이 완료되도록 18명의 피험자를 등록합니다. 피험자는 하나 이상의 단계에 참여하는 데 동의할 수 있습니다.

배경:

두타스테리드:

Dutasteride(AVODART™)는 증상을 개선하고 급성 요폐의 위험을 줄이며 전립선 비대증의 위험을 줄이기 위해 전립선 비대증이 있는 남성의 증상성 양성 전립선 비대증(BPH) 치료에 승인된 강력한 5-알파-환원 효소 억제제입니다. BPH 관련 수술이 필요합니다[AVODART Package Insert, 2009]. 사람에서 dutasteride는 1일 40mg까지 단회투여, 40mg/day까지 7일간 반복투여, 5mg/day를 24주간 투여했을 때 내약성이 좋았다. 단회 투여 임상 연구에서 이상반응(AE)의 전체 발생률과 유형은 두타스테리드, 위약 및 피나스테리드 치료군에서 유사했습니다.

탐술로신:

Tamsulosin(Harnal, Harnal D, Flomax)은 양성 전립선 비대증의 징후 및 증상 치료용으로 승인된 알파-1-아드레날린 수용체 차단제입니다. Tamsulosin HCl은 광범위하게 대사되어 용량의 10% 미만이 그대로 소변으로 배설됩니다[Harnal, 2009; 하날, 2011; 플로맥스, 2011]. 시험관 내에서 CYP cDNA를 발현하는 인간 간 마이크로솜 및 인간 림프모구 세포에서 tamsulosin HCl은 CYP3A4 및 CYP2D6 모두에 의해 대사됩니다[Matsushima, 1998].

두타스테리드 및 탐술로신:

탐술로신(알파-1-아드레날린 수용체 길항제)이 두타스테리드(5-알파 환원 효소 억제제)와 병용될 때 양성 전립선 비대증 증상에 대해 단독으로 사용되는 약물보다 더 효과적인 치료를 제공함을 뒷받침하는 임상 데이터가 존재합니다. GSK 연구 ARI40005, GlaxoSmithKline 문서 번호 HM2002/00171/01]. 또한 대규모 다기관 국립보건원(National Institutes of Health)이 후원하는 전립선 증상의 의료 치료(MTOPS) 연구의 데이터는 알파-1-아드레날린 수용체 길항제와 5-알파-환원 효소 억제제 조합 요법이 BPH가 있는 남성 [McConnell, 2002]. 임상 약물 상호작용 연구에서 두타스테리드와 탐술로신 사이에 약동학적 또는 약력학적 상호작용이 나타나지 않았습니다. Dutasteride는 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있습니다. 탐술로신은 음식과 함께 투여해야 합니다.

두 성분인 두타스테리드 및 탐술로신 HCl의 병용투여와 비교하여 고정 용량 조합(FDC) 캡슐 제형으로 제공되는 두타스테리드 및 탐술로신의 병용투여에 대한 식품 효과 PK 데이터가 존재한다; GSK는 ARI109882, [GlaxoSmithKline 문서 번호 ZM2007/00022/00] 및 ARI114694, [GlaxoSmithKline 문서 번호 ZM2010/00028/00]를 연구합니다. 후자의 연구에서 투여된 탐술로신 HCl의 투여량은 ARI109882에서 투여된 0.4mg에 비해 0.2mg이었다. 두타스테리드의 용량은 두 연구에서 동일하였다(0.5mg). ARI109882에서 GSK 복합 캡슐은 별도로 투여되는 시판 제품과 생물학적으로 동등한 것으로 밝혀졌습니다(급식 및 절식 조건 모두에서). ARI114694는 FDC 제품(두타스테리드 0.5mg 및 탐술로신 0.2mg)으로 투여했을 때 두타스테리드(0.5mg)와 탐술로신(0.2mg)의 별도 상용 제형을 병용투여했을 때 두타스테리드에 대한 생물학적 동등성을 입증했지만 탐술로신에 대한 생물학적 동등성은 입증하지 못했습니다. 다양한 동북아시아 인종 그룹의 단식 단계.

따라서 후속 GSK 연구인 ARI115707에서는 FDC 제품에서만 탐술로신(0.2mg tamsulosin HCl)의 상대적 생체이용률을 조사했습니다. Harnal 캡슐 또는 Harnal-D 정제와 상표가 없는 AVODART(0.5mg 두타스테리드)의 병용 투여와 비교하여 탐술로신의 2개의 상이한 장용 코팅된 제형을 FDC 캡슐로서 3-장방형 두타스테리드 연질 겔(0.5mg)과 함께 투여하였다. 2개의 FDC 제형은 10%(중량 증가) 장용성 코팅 탐술로신 펠릿과 3-직경 두타스테리드 연질 겔 및 15%(중량 증가) 장용 코팅 탐술로신 펠릿 및 3-직경 두타스테라이드 연질 겔로 구성되었다. 구체적으로, 이 연구는 다음의 상대적 생체이용률을 조사하는 것을 목표로 했습니다.

• FDC(10% 장용 코팅된 탐술로신 펠렛 포함)에서 두타스테리드 플러스 탐술로신(Harnal-D 정제)의 상업적 제형으로
• FDC(10% 장용 코팅된 탐술로신 펠렛 포함)에서 두타스테리드 + 탐술로신(Harnal 캡슐)의 상업적 제제
• FDC(15% 장용 코팅된 탐술로신 펠렛 포함)에서 두타스테리드 + 탐술로신(Harnal-D 정제)의 상업적 제제(ARI114694에서도 조사됨)
• FDC(15% 장용 코팅된 탐술로신 펠릿 포함)를 두타스테리드와 탐술로신(Harnal 캡슐)의 상업적 제제로.

ARI115707 결과는 10% 장용성 코팅된 탐술로신 펠릿이 포함된 GSK 조합 캡슐이 Harnal 캡슐과 생물학적으로 동등함을 보여주었습니다. 두 가지 GSK 제형 중 어느 것도 Harnal-D 정제와 생물학적으로 동등한 것으로 밝혀지지 않았습니다.

이 연구 ARI115708에서 탐술로신(0.2mg 탐술로신 HCl)의 상대적 생체이용률은 Harnal-D 정제(0.2mg)의 병용 투여와 비교하여 FDC 캡슐로서 3-장방형 두타스테리드 소프트 젤과 함께 투여된 여러 가지 다른 제형에서 추가로 조사되었습니다. 상표가 없는 AVODART(두타스테리드, 0.5mg)와 함께. 모든 제형은 FDC에 대한 음식의 영향 및 Harnal-D 정제의 투여에 대한 물의 영향을 평가할 마지막 단계를 제외하고 공복 상태에서 투여될 것이다. Harnal 캡슐은 한국이나 일본에서 사용할 수 없으므로 Harnal-D 정제에 대한 생물학적 동등성으로 인해 Harnal-D 정제가 승인된 중국, 한국, 대만 및 일본에서 FDC를 등록할 수 있습니다. 따라서 ARI115708에서는 Harnal-D 정제만을 비교자로 사용한다.