Исследование по оценке ряда составов комбинированного продукта с фиксированной дозой, содержащих дутастерид (0,5 мг) и тамсулозина гидрохлорид (0,2 мг), для поиска состава, который является биоэквивалентным таблеткам Harnal-D (тамсулозина гидрохлорид, 0,2 мг) у здоровых мужчин из Северо-Восточная Азия

Это исследование представляет собой открытое, рандомизированное, однократное, многоступенчатое, перекрестное исследование с участием здоровых субъектов мужского пола северо-восточного азиатского происхождения. Цели заключаются в следующем:

• оценить фармакокинетические параметры нескольких составов капсул с фиксированной дозой дутастерида и тамсулозина гидрохлорида (0,5 мг/0,2 мг) по сравнению с совместным приемом дутастерида в капсулах по 0,5 мг и тамсулозина гидрохлорида в таблетках по 0,2 мг натощак. для определения состава, биоэквивалентного перорально распадающейся таблетке тамсулозина 0,2 мг (таблетки Harnal-D)
• определить влияние пищи на относительную биодоступность тамсулозина в продукте FDC, который оценивается как биоэквивалентный Harnal-D Tablets в состоянии натощак
• оценить влияние воды на относительную биодоступность тамсулозина в таблетках Harnal-D натощак
• оценить безопасность и переносимость дозирования различных составов капсул FDC. Субъекты будут получать однократные пероральные дозы по крайней мере в течение одного периода лечения; периоды лечения будут разделены 5-10-дневным периодом вымывания. Образцы крови для фармакокинетического анализа будут браться через равные промежутки времени после введения дозы. Безопасность будет оцениваться путем измерения артериального давления, частоты сердечных сокращений и обзора нежелательных явлений. На каждом этапе исследования будет зачислено 18 субъектов, чтобы обеспечить 16 завершенных. Субъекты могут дать согласие на участие более чем в одном этапе.

ЗАДНИЙ ПЛАН:

Дутастерид:

Дутастерид (AVODART™) — одобренный мощный ингибитор 5-альфа-редуктазы, предназначенный для лечения симптоматической доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) у мужчин с увеличенной предстательной железой для улучшения симптомов, снижения риска острой задержки мочи и снижения риска потребность в операции, связанной с ДГПЖ [Вставка пакета AVODART, 2009]. У людей дутастерид хорошо переносится при однократном приеме до 40 мг/сут, многократных дозах до 40 мг/сут в течение 7 дней и 5 мг/сут в течение 24 недель. В клинических исследованиях однократной дозы общая частота и тип нежелательных явлений (НЯ) были одинаковыми в группах лечения дутастеридом, плацебо и финастеридом.

Тамсулозин:

Тамсулозин (Harnal, Harnal D, Flomax) представляет собой блокатор альфа-1-адренорецепторов, одобренный для лечения признаков и симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин HCl интенсивно метаболизируется, при этом менее 10% дозы выводится с мочой в неизмененном виде [Harnal, 2009; Харнал, 2011 г.; Фломакс, 2011]. В микросомах печени человека и лимфобластоидных клетках человека, экспрессирующих кДНК CYP in vitro, тамсулозин HCl метаболизируется как CYP3A4, так и CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Дутастерид и тамсулозин:

Имеются клинические данные, подтверждающие, что тамсулозин (антагонист альфа-1-адренорецепторов) при использовании в сочетании с дутастеридом (ингибитором 5-альфа-редуктазы) обеспечивает более эффективное лечение симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы, чем любой препарат, используемый отдельно. Исследование GSK ARI40005, номер документа GlaxoSmithKline HM2002/00171/01]. Кроме того, данные крупного многоцентрового исследования «Медицинская терапия симптомов предстательной железы» (MTOPS), спонсируемого Национальным институтом здравоохранения, выявили более выраженные преимущества комбинированной терапии антагонистами альфа-1-адренорецепторов и ингибиторами 5-альфа-редуктазы по сравнению с любой монотерапией при мужчины с ДГПЖ [McConnell, 2002]. Клинические исследования лекарственного взаимодействия не выявили фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между дутастеридом и тамсулозином. Дутастерид можно принимать независимо от приема пищи. Тамсулозин следует принимать во время еды.

Имеются данные о фармакокинетике при приеме пищи для совместного введения дутастерида и тамсулозина, вводимых в виде капсул с фиксированной дозой (КФД), по сравнению с совместным введением двух компонентов, дутастерида и тамсулозина гидрохлорида; GSK изучает ARI109882, [номер документа GlaxoSmithKline ZM2007/00022/00] и ARI114694, [номер документа GlaxoSmithKline ZM2010/00028/00]. В последнем исследовании доза вводимого тамсулозина HCl составляла 0,2 мг по сравнению с 0,4 мг, вводимого в ARI109882. Доза дутастерида была одинаковой в обоих исследованиях (0,5 мг). В ARI109882 было установлено, что комбинированная капсула GSK является биоэквивалентной (как при приеме пищи, так и натощак) имеющимся на рынке продуктам, вводимым отдельно. ARI114694 продемонстрировал биоэквивалентность дутастерида, но не тамсулозина, при введении в виде продукта FDC (дутастерида 0,5 мг и тамсулозина 0,2 мг) по сравнению с совместным введением отдельных коммерческих составов дутастерида (0,5 мг) и тамсулозина (0,2 мг) при кормлении и кормлении грудью. стадия голодания у различных этнических групп Северо-Восточной Азии.

Поэтому в последующем исследовании GSK, ARI115707, изучалась относительная биодоступность тамсулозина (0,2 мг тамсулозина HCl) только в продукте FDC. Две различные формы тамсулозина с энтеросолюбильным покрытием вводили вместе с 3-продолговатыми мягкими гелями дутастерида (0,5 мг) в виде капсул FDC по сравнению с совместным введением капсул Harnal или таблеток Harnal-D с AVODART без торговой марки (0,5 мг дутастерида). Две композиции FDC состояли из: 10% (прибавка в весе) гранул тамсулозина, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, с мягким гелем 3-продолговатой формы дутастерида и 15% (прибавка массы) гранул тамсулозина, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, с мягким гелем 3-продолговатой формы дутастерида. В частности, исследование было направлено на изучение относительной биодоступности следующих веществ:

• FDC (с 10% тамсулозиновыми гранулами, покрытыми энтеросолюбильной оболочкой) к коммерческому составу дутастерида плюс тамсулозин (таблетка Harnal-D)
• FDC (с 10% тамсулозиновыми гранулами, покрытыми энтеросолюбильной оболочкой) к коммерческому составу дутастерида плюс тамсулозин (Harnal Capsule)
• FDC (с 15% энтеросолюбильными гранулами тамсулозина) к коммерческому составу дутастерида плюс тамсулозин (таблетка Harnal-D) (также исследован в ARI114694)
• FDC (с 15% энтеросолюбильными гранулами тамсулозина) в коммерческий состав дутастерида плюс тамсулозин (Harnal Capsule).

Результаты ARI115707 показали, что комбинированная капсула GSK с 10% энтеросолюбильными гранулами тамсулозина была биоэквивалентна капсуле Harnal. Ни один из двух препаратов GSK не оказался биоэквивалентным таблетке Harnal-D.

В этом исследовании ARI115708 относительная биодоступность тамсулозина (0,2 мг тамсулозина гидрохлорида) дополнительно исследована в нескольких различных препаратах, вводимых с 3-продолговатым мягким гелем дутастерида в виде капсул FDC, по сравнению с одновременным приемом таблеток Harnal-D (0,2 мг) с аводартом без торговой марки (дутастерид, 0,5 мг). Все составы будут вводиться натощак, за исключением последней стадии, где будет оцениваться влияние пищи на FDC, а также влияние воды на введение таблеток Harnal-D. Поскольку капсулы Harnal недоступны в Корее или Японии, биоэквивалентность таблеток Harnal-D позволит зарегистрировать FDC в Китае, Корее, Тайване и Японии, где разрешены таблетки Harnal-D. Поэтому в ARI115708 в качестве компаратора используются только таблетки Harnal-D.