En studie som vurderer en rekke formuleringer av kombinasjonsproduktet med fast dose som inneholder dutasterid (0,5 mg) og tamsulosinhydroklorid (0,2 mg) for å finne en formulering som er bioekvivalent med Harnal-D-tabletter (tamsulosinhydroklorid, 0,2 mg) hos friske menn. Nordøst-Asia

Denne studien er en åpen, randomisert, enkeltdose, flertrinns, cross-over-studie i friske mannlige forsøkspersoner av nordøstasiatiske aner. Målene er å:

• evaluer de farmakokinetiske parametrene til flere formuleringer av en fastdosekombinasjon (FDC) kapsel av dutasterid og tamsulosinhydroklorid (0,5 mg/0,2 mg) i forhold til samtidig administrering av dutasterid 0,5 mg kapsler og tamsulosinhydroklorid 0,2 mg tabletter i fastende rekkefølge. å definere en formulering som er bioekvivalent med en 0,2 mg oralt desintegrerende tamsulosin-tablett, (Harnal-D-tabletter)
• bestemme effekten av mat på den relative biotilgjengeligheten av tamsulosin i FDC-produktet som vurderes å være bioekvivalent med Harnal-D-tabletter i fastende tilstand
• vurdere effekten av vann på den relative biotilgjengeligheten av tamsulosin i Harnal-D-tabletter i fastende tilstand
• vurdere sikkerheten og toleransen ved dosering med de forskjellige FDC-kapselformuleringene. Pasienter vil motta orale enkeltdoser i minst én behandlingsperiode; behandlingsperioder vil være atskilt med en 5-10 dagers utvaskingsperiode. Blodprøver for farmakokinetisk analyse vil bli tatt med jevne mellomrom etter dosering. Sikkerhet vil bli vurdert ved måling av blodtrykk, hjertefrekvens og gjennomgang av uønskede hendelser. Hvert trinn i studien vil registrere 18 fag for å sikre at 16 fullfører. Subjektene kan samtykke til å delta i mer enn ett trinn.

BAKGRUNN:

Dutasteride:

Dutasteride (AVODART™) er en godkjent potent 5-alfa-reduktasehemmer indisert for behandling av symptomatisk benign prostatahyperplasi (BPH) hos menn med forstørret prostata for å forbedre symptomene, redusere risikoen for akutt urinretensjon og redusere risikoen for behov for BPH-relatert kirurgi [AVODART Pakningsvedlegg, 2009]. Hos mennesker tolereres dutasterid godt i enkeltdoser på opptil 40 mg/dag, flere doser på opptil 40 mg/dag i 7 dager og 5 mg/dag i 24 uker. I kliniske enkeltdosestudier var den totale forekomsten og typen bivirkninger (AE) lik på tvers av behandlingsgruppene for dutasterid, placebo og finasterid.

Tamsulosin:

Tamsulosin (Harnal, Harnal D, Flomax) er et alfa-1-adrenoreseptorblokkerende middel godkjent for behandling av tegn og symptomer på benign prostatahyperplasi. Tamsulosin HCl metaboliseres i stor grad, med mindre enn 10 % av dosen utskilt i urinen uendret [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. I humane levermikrosomer og humane lymfoblastoide celler som uttrykker CYP cDNA in vitro, metaboliseres tamsulosin HCl av både CYP3A4 og CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Dutasterid og Tamsulosin:

Det finnes kliniske data for å støtte at tamsulosin (en alfa-1-adrenoseptorantagonist), når det brukes i kombinasjon med dutasterid (en 5-alfa-reduktasehemmer), tilbyr en mer effektiv behandling for symptomene på godartet prostatahyperplasi enn begge medikamentene brukt alene [ GSK-studie ARI40005, GlaxoSmithKline dokumentnummer HM2002/00171/01]. I tillegg avslørte data fra en stor, multisenter National Institutes of Health-sponset Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) studie større fordeler med kombinasjonsbehandling med alfa-1-adreoseptorantagonist og 5-alfa-reduktasehemmer sammenlignet med begge monoterapi i menn med BPH [McConnell, 2002]. Kliniske legemiddelinteraksjonsstudier har ikke vist noen farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner mellom dutasterid og tamsulosin. Dutasterid kan administreres med eller uten mat. Tamsulosin skal gis sammen med mat.

Mateffekt PK-data eksisterer for samtidig administrering av dutasterid og tamsulosin gitt i en fast dosekombinasjon (FDC) kapselformulering i forhold til samtidig administrering av de to komponentene, dutasterid og tamsulosin HCl; GSK studerer ARI109882, [GlaxoSmithKline dokumentnummer ZM2007/00022/00], og ARI114694, [GlaxoSmithKline dokumentnummer ZM2010/00028/00]. I den sistnevnte studien var dosen av tamsulosin HCl administrert 0,2 mg mot 0,4 mg administrert i ARI109882. Dosen av dutasterid var den samme i begge studiene (0,5 mg). I ARI109882 ble GSK kombinasjonskapselen funnet å være bioekvivalent (under både matet og fastende forhold) til de markedsførte produktene administrert separat. ARI114694 viste bioekvivalens for dutasterid, men ikke for tamsulosin når det ble administrert som et FDC-produkt (av dutasterid 0,5 mg og tamsulosin 0,2 mg) i forhold til samtidig administrering av separate kommersielle formuleringer av dutasterid (0,5 mg) og tamsulosin (0,2 mg) i fed og tamsulosin. fastestadiet i forskjellige nordøstasiatiske etniske grupper.

En påfølgende GSK-studie, ARI115707, undersøkte derfor den relative biotilgjengeligheten av tamsulosin (0,2 mg tamsulosin HCl) kun i FDC-produktet. To forskjellige enterisk belagte formuleringer av tamsulosin ble administrert med en 3-lang dutasterid myk gel (0,5 mg) som en FDC-kapsel i forhold til samtidig administrering av Harnal-kapsler eller Harnal-D-tabletter med umerket AVODART (0,5 mg dutasterid). De to FDC-formuleringene besto av: 10 % (vektøkning) enterisk belagte tamsulosinpellets med en 3-lang dutasterid myk gel og 15 % (vektøkning) enterisk belagte tamsulosin pellets med en 3-avlang dutasterid myk gel. Spesifikt hadde studien som mål å undersøke den relative biotilgjengeligheten til følgende:

• FDC (med 10 % enterisk belagte tamsulosin pellets) til en kommersiell formulering av dutasteride pluss tamsulosin (Harnal-D Tablet)
• FDC (med 10 % enterisk belagte tamsulosin pellets) til en kommersiell formulering av dutasteride pluss tamsulosin (Harnal Capsule)
• FDC (med 15 % enterisk belagte tamsulosin-pellets) til en kommersiell formulering av dutasterid pluss tamsulosin (Harnal-D Tablet) (også undersøkt i ARI114694)
• FDC (med 15 % enterisk belagte tamsulosin pellets) til en kommersiell formulering av dutasteride pluss tamsulosin (Harnal Capsule).

ARI115707-resultater viste at GSK-kombinasjonskapselen med 10 % enterisk belagte tamsulosinpellets var bioekvivalent med Harnal-kapselen. Ingen av de to GSK-formuleringene ble funnet å være bioekvivalente med Harnal-D-tabletten.

I denne studien ARI115708 er den relative biotilgjengeligheten til tamsulosin (0,2 mg tamsulosin HCl) videre undersøkt i flere forskjellige formuleringer administrert med en 3-lang dutasterid myk gel som en FDC-kapsel i forhold til samtidig administrering av Harnal-D-tabletter (0,2 mg) med umerket AVODART (dutasterid, 0,5 mg). Alle formuleringer vil bli administrert i fastende tilstand unntatt i det siste stadiet hvor effekten av mat på FDC vil bli vurdert samt effekten av vann på administrering av Harnal-D tabletter. Siden Harnal-kapsler ikke er tilgjengelige i Korea eller Japan, vil bioekvivalens til Harnal-D-tabletter tillate at FDC kan registreres i Kina, Korea, Taiwan og Japan, der Harnal-D-tabletter er godkjent. Derfor, i ARI115708, brukes bare Harnal-D-tabletter som komparator.