Uno studio che valuta una gamma di formulazioni del prodotto combinato a dose fissa contenente dutasteride (0,5 mg) e tamsulosina cloridrato (0,2 mg) per trovare una formulazione che sia bioequivalente alle compresse di Harnal-D (tamsulosina cloridrato, 0,2 mg) in soggetti maschi sani da Asia nord orientale

Questo studio è uno studio in aperto, randomizzato, a dose singola, multistadio, cross-over in soggetti maschi sani di origine nord-orientale asiatica. Gli obiettivi sono quelli di:

• valutare i parametri farmacocinetici di diverse formulazioni di una capsula a dose fissa (FDC) di dutasteride e tamsulosina cloridrato (0,5 mg/0,2 mg) in relazione alla co-somministrazione di dutasteride 0,5 mg capsule e tamsulosina cloridrato 0,2 mg compresse a digiuno allo scopo definire una formulazione bioequivalente a una compressa di tamsulosina a disintegrazione orale da 0,2 mg (Harnal-D Tablets)
• determinare l'effetto del cibo sulla biodisponibilità relativa della tamsulosina nel prodotto FDC che è valutato come bioequivalente alle compresse di Harnal-D a digiuno
• valutare l'effetto dell'acqua sulla biodisponibilità relativa della tamsulosina nelle compresse di Harnal-D a digiuno
• valutare la sicurezza e la tollerabilità del dosaggio con le diverse formulazioni di capsule FDC I soggetti riceveranno singole dosi orali in almeno un periodo di trattamento; i periodi di trattamento saranno separati da un periodo di sospensione di 5-10 giorni. I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica verranno prelevati a intervalli regolari dopo la somministrazione. La sicurezza sarà valutata misurando la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e la revisione degli eventi avversi. Ogni fase dello studio registrerà 18 soggetti per garantire 16 completati. I soggetti possono acconsentire a partecipare a più di uno stage.

SFONDO:

Dutasteride:

Dutasteride (AVODART ™) è un potente inibitore approvato della 5-alfa-reduttasi indicato per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna sintomatica (IPB) negli uomini con ingrossamento della prostata per migliorare i sintomi, ridurre il rischio di ritenzione urinaria acuta e ridurre il rischio di necessità di intervento chirurgico correlato all'IPB [Foglio illustrativo AVODART, 2009]. Nell'uomo, la dutasteride è ben tollerata in dosi singole fino a 40 mg/die, dosi multiple fino a 40 mg/die somministrate per 7 giorni e 5 mg/die somministrate per 24 settimane. Negli studi clinici a dose singola, l'incidenza complessiva e il tipo di eventi avversi (EA) erano simili nei gruppi di trattamento con dutasteride, placebo e finasteride.

Tamsulosina:

Tamsulosin (Harnal, Harnal D, Flomax) è un agente bloccante alfa-1-adrenergico approvato per il trattamento di segni e sintomi di iperplasia prostatica benigna. Tamsulosin HCl è ampiamente metabolizzato, con meno del 10% della dose escreta nelle urine immodificata [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. Nei microsomi epatici umani e nelle cellule linfoblastoidi umane che esprimono cDNA del CYP in vitro, la tamsulosina cloridrato viene metabolizzata sia dal CYP3A4 che dal CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Dutasteride e Tamsulosina:

Esistono dati clinici a sostegno del fatto che la tamsulosina (un antagonista del recettore alfa-1-adrenergico), quando usata in combinazione con la dutasteride (un inibitore della 5-alfa reduttasi), offra un trattamento più efficace per i sintomi dell'iperplasia prostatica benigna rispetto a entrambi i farmaci usati da soli. Studio GSK ARI40005, documento GlaxoSmithKline numero HM2002/00171/01]. Inoltre, i dati di un ampio studio multicentrico sulla terapia medica dei sintomi prostatici (MTOPS) sponsorizzato dal National Institutes of Health hanno rivelato maggiori benefici della combinazione di antagonisti degli alfa-1-adreocettore e inibitori della 5-alfa-reduttasi rispetto alla monoterapia in maschi con IPB [McConnell, 2002]. Studi clinici di interazione farmacologica non hanno mostrato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche tra dutasteride e tamsulosina. La dutasteride può essere somministrata con o senza cibo. La tamsulosina deve essere somministrata con il cibo.

Effetti del cibo Esistono dati farmacocinetici per la co-somministrazione di dutasteride e tamsulosina somministrati in una formulazione in capsule con combinazione a dose fissa (FDC) relativi alla co-somministrazione dei due componenti, dutasteride e tamsulosina cloridrato; Studi GSK ARI109882, [documento GlaxoSmithKline numero ZM2007/00022/00], e ARI114694, [documento GlaxoSmithKline numero ZM2010/00028/00]. In quest'ultimo studio, la dose di tamsulosina cloridrato somministrata era di 0,2 mg rispetto a 0,4 mg somministrati in ARI109882. La dose di dutasteride era la stessa in entrambi gli studi (0,5 mg). In ARI109882, la capsula combinata GSK è risultata bioequivalente (sia in condizioni di alimentazione che a digiuno) ai prodotti commercializzati somministrati separatamente. ARI114694 ha dimostrato la bioequivalenza per dutasteride ma non per tamsulosina quando somministrato come prodotto FDC (di dutasteride 0,5 mg e tamsulosina 0,2 mg) rispetto alla co-somministrazione di formulazioni commerciali separate di dutasteride (0,5 mg) e tamsulosina (0,2 mg) nell'alimentazione e fase di digiuno in diversi gruppi etnici del nord-est asiatico.

Un successivo studio GSK, ARI115707, ha quindi studiato la biodisponibilità relativa di tamsulosina (0,2 mg di tamsulosina HCl) solo nel prodotto FDC. Due diverse formulazioni con rivestimento enterico di tamsulosina sono state somministrate con un gel morbido di dutasteride 3-oblungo (0,5 mg) come capsula FDC rispetto alla co-somministrazione di Harnal Capsules o Harnal-D Tablets con AVODART senza marchio (0,5 mg di dutasteride). Le due formulazioni FDC consistevano in: pellet di tamsulosina con rivestimento enterico al 10% (aumento di peso) con un gel morbido di dutasteride 3-oblunghi e pellet di tamsulosina con rivestimento enterico al 15% (aumento di peso) con un gel morbido di dutasteride 3-oblunghi. Nello specifico, lo studio mirava a indagare la biodisponibilità relativa di quanto segue:

• FDC (con pellet di tamsulosina con rivestimento enterico al 10%) a una formulazione commerciale di dutasteride più tamsulosina (Harnal-D Tablet)
• FDC (con pellet di tamsulosina con rivestimento enterico al 10%) a una formulazione commerciale di dutasteride più tamsulosina (capsule di Harnal)
• FDC (con pellet di tamsulosina con rivestimento enterico al 15%) a una formulazione commerciale di dutasteride più tamsulosina (Harnal-D Tablet) (studiata anche in ARI114694)
• FDC (con pellet di tamsulosina con rivestimento enterico al 15%) a una formulazione commerciale di dutasteride più tamsulosina (Harnal Capsule).

I risultati di ARI115707 hanno mostrato che la capsula combinata GSK con pellet di tamsulosina con rivestimento enterico al 10% era bioequivalente alla capsula di Harnal. Nessuna delle due formulazioni GSK è risultata bioequivalente all'Harnal-D Tablet.

In questo studio ARI115708, la biodisponibilità relativa di tamsulosina (0,2 mg di tamsulosina HCl) viene ulteriormente studiata in diverse formulazioni somministrate con un gel morbido di dutasteride 3-oblungo come capsula FDC rispetto alla co-somministrazione di compresse di Harnal-D (0,2 mg) con AVODART senza marchio (dutasteride, 0,5 mg). Tutte le formulazioni saranno somministrate a digiuno tranne nell'ultima fase in cui sarà valutato l'effetto del cibo sulla FDC così come l'effetto dell'acqua sulla somministrazione di Harnal-D Tablets. Poiché le capsule di Harnal non sono disponibili in Corea o in Giappone, la bioequivalenza con le compresse di Harnal-D consentirebbe la registrazione dell'FDC in Cina, Corea, Taiwan e Giappone, dove le compresse di Harnal-D sono approvate. Pertanto, in ARI115708, solo le tavolette Harnal-D sono utilizzate come comparatore.