ADALISKIAS：阿达木单抗治疗急性椎间盘脱垂

本研究的目的：

TNF α被认为在坐骨神经痛的发病机制中起主要作用。 将比较阿达木单抗与安慰剂治疗急性椎间盘脱垂的疗效和安全性，直至研究药物治疗开始后 12 个月。 该研究的主要目的是评估在第 6 周研究药物治疗结束时具有 Oswestry 功能障碍评分和 VAS（腿部和背部疼痛）的患者的临床功能。 次要目标是比较两个研究组在研究药物治疗开始后长达 12 个月的手术治疗需要、病假天数、止痛药消耗和生活质量。

患者和研究药物治疗：

研究人群包括 99 名因椎间盘脱垂引起的坐骨神经痛患者。 患者将被随机分配到 3 个组：33 名患者每周服用 40 毫克阿达木单抗，33 名患者每隔一周服用 40 毫克阿达木单抗，33 名患者服用安慰剂。 研究药物治疗期为六周。

研究人群将从被送到库奥皮奥大学医院物理和康复医学系脊柱科的患有严重坐骨神经痛症状的患者人群中收集。 患者信息将由调查人员在第一次访问时口头提供，还将提供患者信息函。 在任何研究相关程序之前，患者和研究者将签署知情同意书。 患者将收到书面信息的副本和签署的知情同意书。 患者有权随时中止参与，无需给出任何理由。

随机分组将根据椎间盘脱垂的程度和性别进行分组。 在紧急情况下，将根据研究者的决定开始随机化。 每位患者需要 8 次现场访问。 在基线访视（访视 0）时，将检查患者病史以及排除和纳入标准，并进行 MRI。 在第 1 次访问时，将对患者进行视觉模拟量表、Oswestry 残疾指数和生活质量问卷 (15-D) 和临床检查。 如果 MRI 在基线访视时已经可用，则该访视可以与访视 1 合并。 在随访时（第一次注射后 1 周、2 周、4 周、3 个月、6 个月和 12 个月）视觉模拟量表、Oswestry 残疾指数和生活质量问卷 (15-D)，全球患者和医生将对患者进行评估和临床检查，并记录不良事件。 如果研究药物不能充分缓解坐骨神经痛症状，将在 6 周访视时根据研究者和神经外科医生或整形外科医生的决定评估椎间盘手术。 对于非常严重的症状和体征、主要的神经系统体征或无法忍受的疼痛，将在研究的任何阶段评估手术（参见救援药物）。

患者数据将收集到 CRF 并将源数据收集到患者记录中，病假天数和止痛药的使用也将在每次现场访问期间收集。 患者用药和病史将在访问 1 时收集。 不良事件将在每次访问时进行评估，并记录到患者记录和 CRF 中。

这项研究是基于研究者的研究，将在库奥皮奥大学医院物理和康复医学系的脊柱中心进行。 实验室和影像学研究将在临床化学和放射学系进行。 如果需要手术，将要求神经外科和骨科部门工作。 雅培实验室有限公司将提供研究药物。 阿达木单抗在芬兰注册用于类风湿性关节炎。 研究药物将在研究者现场访问时给予。 第 3 周和第 5 周的注射将由研究对象在家中进行。

疗效评估：

为了确认坐骨神经痛的临床诊断，将使用西门子 Avant 1.5 T 临床扫描仪（西门子，埃尔兰根，德国）进行磁共振成像。 神经损害将根据 Pfirrmann 等人的系统进行评估。从 0 级（无妥协，正常）到 1 级（接触）、2 级（偏差）和 3 级（压缩）。

主观残疾将通过 Oswestry 残疾指数 (0-100%) 衡量，其中 0% 表示无残疾，100% 表示极度困难残疾。

将使用自我管理的视觉模拟量表 VAS（范围 0-100 毫米）测量疼痛体验。 它已被证明是实验、临床和慢性疼痛的有效指标。

患者和医生的整体评估将用作治疗的临床评估。

生活质量将通过芬兰 15-D 问卷进行评估

安全评估：

在筛选时，必须通过使用 PPD 和胸部 X 射线（如果筛选前 3 个月前没有）评估患者的活动性和潜伏性 TB 感染，并详细审查受试者的病史。 同样在筛选 T 时将进行 SPOT-TB 测试。

所有接受研究药物的患者都将被纳入安全性分析。 安全性随访将持续到最后一次研究药物注射后 70 天。 在整个研究期间，将通过 AE 收集、身体检查、生命体征和实验室参数来评估安全性。 将在基线和第 6 周的研究药物治疗结束时评估安全实验室参数（全血细胞计数、ALT、AST、CRP、ESR）。 根据 2/2004 人类临床医学试验条例，不良事件将报告给当地伦理委员会和国家医学机构。

统计回顾：

样本量：

假设标准差为 20，假设标准差为 20，每组计划的样本量为 33，预计可提供 80% 的功效来检测 6 周时双侧 alpha 水平为 0.0125 的腿痛 VAS 平均差为 25。 对于 Oswestry 残疾指数 (ODI)，每组 33 名患者，假设标准差为 13，将提供 80% 的功效来检测 ODI 评分的平均差异 16，双侧 alpha 水平为 0.0125。 选择 0.0125 的 α 水平来校正由两个主要终点变量和每个变量的两次比较、安慰剂与两种不同剂量的积极治疗引起的多重测试。 样本量计算基于正态性假设；然而，最终分析将使用非参数方法进行。 然而，在分析中使用基线值作为协变量应该可以补偿由于使用无分布方法而导致的功率损失。

主要终点的统计分析：

该研究的目的是通过第 6 周的 Oswestry 功能障碍指数和腿痛 VAS 来证明阿达木单抗与安慰剂的疗效。 为了保持主要终点的总体显着性水平为 5%，将应用 Bonferroni 调整，即在应用于主要假设的四个显着性检验中； p 值应低于 0.0125 才能被视为具有统计显着性。

作为主要分析方法，将以基线值作为协变量的非参数协方差分析应用于第 6 周的 ODI 和腿痛 VAS，分别针对每周 40 mg 的阿达木单抗与安慰剂以及每隔一周 40mg 的阿达木单抗与安慰剂。 意向治疗人群将用于主要分析。

所有患者数据将按照意向治疗原则进行评估。

对于次要终点，Bonferroni 调整将应用于终点水平。

抢救药物：

将根据研究者的判断在缺乏疗效的情况下安排救援药物。 如果出现马尾神经系统缺陷的症状或体征，将进行手术。 此外，如果研究者的临床判断认为药物治疗失败，则患者将有机会接受椎间盘手术评估。