ADALISKIAS: Adalimumabi akuuttiin levyn prolapsiin

Tämän tutkimuksen tavoitteet:

TNF-alfalla uskotaan olevan tärkeä rooli iskiasin patogeneesissä. Adalimumabin tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen verrattuna akuutin välilevyn esiinluiskahduksen hoidossa verrataan 12 kuukauden ajan tutkimuslääkehoidon aloittamisen jälkeen. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida potilaiden kliinistä toimintakykyä, joilla on Oswestry Disability Score ja VAS (jalka- ja selkäkipu) tutkimuslääkehoidon lopussa viikolla 6. Toissijaisena tavoitteena on verrata leikkaushoidon tarvetta, sairauslomapäiviä, kipulääkkeiden kulutusta ja elämänlaatua kahden tutkimusryhmän välillä 12 kuukauden ajan tutkimuslääkehoidon aloittamisesta.

Potilaat ja tutkimuslääkehoito:

Tutkimuspopulaatio koostuu 99 potilaasta, joilla on iskias, jonka aiheuttaa välilevytyrä. Potilaat satunnaistetaan kolmeen haaraan: 33 potilasta saa 40 mg adalimumabia joka viikko, 33 potilasta 40 mg adalimumabia joka toinen viikko ja 33 potilasta lumelääkkeeseen. Opintolääkehoitojakso on kuusi viikkoa.

Tutkimuspopulaatio kerätään potilaspopulaatiosta, jolla on vaikeita iskias-oireita, jotka lähetetään Kuopion yliopistollisen sairaalan fysio- ja kuntoutuslääketieteen laitoksen selkärangan yksikköön. Potilastiedot antavat tutkijat suullisesti ensimmäisellä käynnillä ja myös potilastietokirje. Potilas ja tutkija allekirjoittavat tietoisen suostumuksen ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä. Potilas saa kopion kirjallisista tiedoista ja allekirjoitetun suostumuslomakkeen. Potilaalla on oikeus keskeyttää osallistumisensa milloin tahansa syytä ilmoittamatta.

Satunnaistaminen tehdään ryhmissä, joissa lasketaan levyn esiinluiskahduksen taso ja sukupuoli. Kiireellisissä tapauksissa satunnaistaminen avataan tutkijan päätöksellä. Jokainen potilas tarvitsee 8 käyntiä paikalla. Peruskäynnillä (käynti 0) tarkastetaan potilaan historia sekä poissulkemis- ja mukaanlukien kriteerit ja tehdään magneettikuvaus. Vierailulla 1 Visual Analogue Scale, Oswestry Disability Index ja Quality of Life Questionnaire (15-D) ja potilaiden kliininen tutkimus suoritetaan. Jos magneettikuvaus on jo saatavilla lähtötilanteessa, käynti voidaan yhdistää käyntiin 1. Seurantakäynneillä (1 viikko, 2 viikkoa, 4 viikkoa, 3 kuukautta, 6 kuukautta ja 12 kuukautta ensimmäisen injektion jälkeen) Visual Analogue Scale, Oswestryn vammaisuusindeksi ja elämänlaatukysely (15-D), potilaat ja lääkärit maailmanlaajuisesti Potilaiden arvioinnit ja kliiniset tutkimukset suoritetaan ja haittatapahtumat kirjataan. Jos tutkimuslääkitys ei auta riittävästi iskias-oireita, välilevyleikkaus arvioidaan tutkijan ja neurokirurgin tai ortopedin päätöksellä 6 viikon käynnillä. Erittäin vakavien oireiden ja merkkien, merkittävien neurologisten merkkien tai sietämättömän kivun yhteydessä leikkaus arvioidaan missä tahansa tutkimuksen vaiheessa (katso pelastuslääkitys).

Potilastiedot kerätään CRF:ään ja lähdetiedot potilastietoihin, jonne kerätään myös sairauslomapäivät ja kipulääkkeiden käyttö jokaisen paikan päällä. Potilaan lääkitys ja historia kerätään käynnillä 1. Haittatapahtumat arvioidaan jokaisella käynnillä ja kirjataan potilastietoihin ja CRF:iin.

Tämä tutkimus on tutkijapohjainen tutkimus ja se tehdään Kuopion yliopistollisen sairaalan fyysisen ja kuntoutuslääketieteen laitoksen selkärankakeskuksessa. Laboratorio- ja kuvantamistutkimukset tehdään kliinisen kemian ja radiologian laitoksilla. Jos leikkausta tarvitaan, neurokirurgian ja ortopedian osasto pyydetään työhön. Tutkimuslääkkeet toimittaa Abbott Laboratories Ltd. Adalimumabi on rekisteröity Suomessa nivelreuman hoitoon. Tutkimuslääkitys annetaan paikan päällä tutkijan toimesta. Viikon 3 ja 5 ruiskeet annetaan tutkittavalle kotona.

Tehoarvioinnit:

Iskiasin kliinisen diagnoosin vahvistamiseen käytetään Siemens Avant 1.5 T -kliinistä skanneria (Siemens, Erlangen, Saksa) käyttävää magneettikuvausta. Neuraalinen kompromissi arvioidaan Pfirrmannin et al. arvosanasta 0 (ei kompromisseja, normaali) luokkaan 1 (kontakti), luokkaan 2 (poikkeama) ja luokkaan 3 (pakkaus).

Subjektiivinen vammaisuus mitataan Oswestry Disability Index -indeksillä (0-100 %), jossa 0 % edustaa ei vammaa ja 100 % äärimmäisen vaikeaa vammaa.

Kivun kokemus mitataan itse annetulla visuaalisella analogisella asteikolla VAS (alue 0-100 mm). Se on osoittautunut päteväksi kokeellisen, kliinisen ja kroonisen kivun indeksiksi.

Potilaat ja lääkärit Global Assessment -arviointia käytetään hoidon kliinisenä arvioinnissa.

Elämänlaatua arvioidaan suomalaisella 15-D-kyselyllä

Turvallisuusarvioinnit:

Potilaat tulee arvioida seulonnassa aktiivisten ja piilevien tuberkuloosiinfektioiden varalta käyttämällä PPD:tä ja rintakehän röntgenkuvausta (jos niitä ei ole saatavilla edellisten 3 kuukauden ajalta ennen seulontaa) sekä tarkastelemalla yksityiskohtaista potilaan sairaushistoriaa. Myös seulonnassa otetaan T SPOT-TB testi.

Kaikki tutkimuslääkettä saavat potilaat otetaan mukaan turvallisuusanalyysiin. Turvallisuusseurantaa jatketaan 70 päivään asti viimeisen tutkimuslääkeinjektion jälkeen. Turvallisuutta arvioidaan AE-keräyksellä, fyysisellä tutkimuksella, elintoiminnoilla ja laboratorioparametreilla koko tutkimusjakson ajan. Turvallisuuslaboratorioparametrit (täysi verenkuva, ALT, AST, CRP, ESR) arvioidaan lähtötilanteessa ja tutkimuslääkehoidon lopussa viikolla 6. Haittatapahtumat raportoidaan paikalliselle eettiselle toimikunnalle ja kansalliselle lääkevirastolle asetuksen 2/2004 Kliiniset lääketutkimukset ihmisillä mukaisesti.

Tilastollinen katsaus:

Otoskoko:

Suunniteltu otoskoko 33 kussakin käsivarressa on ennustettu tarjoavan 80 %:n tehon havaitakseen 25:n keskimääräisen eron jalkakipujen VAS:ssa kuuden viikon kohdalla kaksipuolisella alfatasolla 0,0125, olettaen, että standardipoikkeama on 20. Oswestry Disability Index (ODI) -indeksissä 33 potilasta kussakin käsivarressa antaisi 80 %:n tehon havaita ODI-pisteiden keskimääräinen ero 16 kaksipuolisella alfatasolla 0,0125, jos oletetaan, että keskihajonna on 13. Alfa-taso 0,0125 valittiin korjaamaan kahden ensisijaisen päätepistemuuttujan aiheuttama moninkertainen testaus ja kaksi vertailua jokaiselle muuttujalle, lumelääke ja kaksi erilaista aktiivisen hoidon annosta. Otoskoon laskenta perustuu normaalillisuusoletukseen; Lopullinen analyysi tehdään kuitenkin ei-parametrisella menetelmällä. Perusarvon käytön kovariaattina analyysissä pitäisi kuitenkin kompensoida jakeluvapaan menetelmän käytöstä johtuva tehonmenetys.

Ensisijaisten päätepisteiden tilastollinen analyysi:

Tutkimuksen tavoitteena on osoittaa adalimumabin tehokkuus lumelääkkeeseen verrattuna Oswestry Disability Indexin ja Leg Pain VAS:n avulla viikolla 6. Ensisijaisten päätepisteiden yleisen 5 %:n merkitsevyystason säilyttämiseksi käytetään Bonferroni-korjausta eli neljässä ensisijaiseen hypoteesiin sovelletussa merkitsevyystestissä; p-arvon tulee olla alle 0,0125, jotta se katsottaisiin tilastollisesti merkitseväksi.

Ensisijaisena analyysimenetelmänä ei-parametrista kovarianssianalyysiä, jossa kovarianssi on lähtötilanne, sovelletaan ODI- ja jalkakipu VAS:iin viikolla 6 erikseen 40 mg adalimumabille joka viikko vs. lumelääkettä ja adalimumabille 40 mg joka toinen viikko vs. lumelääkettä. Intent-to-treat -populaatiota käytetään ensisijaisessa analyysissä.

Kaikki potilastiedot arvioidaan intent-to-treat -periaatteella.

Toissijaisissa päätepisteissä Bonferroni-oikaisua sovelletaan päätepistetasolla.

Pelastuslääke:

Pelastuslääkitys järjestetään tutkijan harkinnan mukaan tehon puuttuessa. Jos hevosen cauda-oireita tai merkkejä suurista neurologisista vioista ilmenee, suoritetaan leikkaus. Myös jos lääkitys katsotaan tutkijan kliinisen arvion mukaan epäonnistuneeksi, potilaalla on mahdollisuus arvioida levyleikkausta varten.