ADALISKIAS: Adalimumab pro akutní prolaps ploténky

Cíle této studie:

Předpokládá se, že TNF alfa má hlavní roli v patogenezi ischias. Účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti placebu v léčbě akutního prolapsu ploténky bude porovnána až 12 měsíců po zahájení léčby studovaným lékem. Primárním cílem studie je vyhodnotit klinickou funkčnost pacientů s Oswestry Disability Score a VAS (bolesti nohou a zad) na konci léčby studovaným lékem v 6. týdnu. Sekundárními cíli je porovnat potřebu operační léčby, dny pracovní neschopnosti, spotřebu léků proti bolesti a kvalitu života mezi dvěma sledovanými skupinami do 12 měsíců po zahájení léčby studovaným lékem.

Pacienti a studovaná medikamentózní léčba:

Populaci studie tvoří 99 pacientů s ischiasem způsobeným prolapsem herniované ploténky. Pacienti budou randomizováni do 3 ramen: 33 pacientů na adalimumab 40 mg každý týden, 33 pacientů na adalimumab 40 mg každý druhý týden a 33 pacientů na placebo. Doba léčby studovaným lékem bude šest týdnů.

Populace studie bude shromážděna z populace pacientů se závažnými příznaky ischias, která bude odeslána na Páteřní jednotku Kliniky fyzikálního a rehabilitačního lékařství ve Fakultní nemocnici Kuopio. Informace o pacientovi budou poskytnuty ústně vyšetřovateli při první návštěvě a také bude předán informační dopis pro pacienta. Informovaný souhlas bude podepsán pacientem a zkoušejícím před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií. Pacient obdrží kopii písemných informací a podepsaný informovaný souhlas. Pacient má právo svou účast kdykoli ukončit bez udání důvodu.

Randomizace bude provedena ve skupinách s ohledem na úroveň prolapsu ploténky a pohlaví. V naléhavých případech bude randomizace zahájena rozhodnutím zkoušejícího. Každý pacient vyžaduje 8 návštěv na místě. Při základní návštěvě (návštěva 0) bude zkontrolována anamnéza pacienta a kritéria vyloučení a zařazení a bude provedeno MRI. Při návštěvě 1 bude provedena vizuální analogová škála, Oswestryho index invalidity a dotazník kvality života (15-D) a klinické vyšetření pacientů. V případě, že je MRI k dispozici již při základní návštěvě, lze návštěvu spojit s návštěvou 1. Při následných návštěvách (1 týden, 2 týdny, 4 týdny, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců po první injekci) Vizuální analogová škála, Oswestryho index invalidity a dotazník kvality života (15-D), Pacienti a lékaři Global Budou provedena hodnocení a klinické vyšetření pacientů a budou zaznamenány nežádoucí příhody. Pokud studovaná medikace dostatečně nepomůže symptomům ischias, bude operace ploténky hodnocena na základě rozhodnutí zkoušejícího a neurochirurga nebo ortopeda při návštěvě po 6 týdnech. U velmi závažných symptomů a známek, závažných neurologických známek nebo nesnesitelné bolesti bude operace hodnocena v jakékoli fázi studie (viz záchranná medikace).

Údaje o pacientech budou shromažďovány do CRF a zdrojová data do záznamů o pacientech, kde budou během každé návštěvy na místě shromažďovány také dny pracovní neschopnosti a užívání léků proti bolesti. Léky pacienta a anamnéza budou shromážděny při návštěvě 1. Nežádoucí příhody budou vyhodnoceny při každé návštěvě a zaznamenány do záznamů pacienta a CRF.

Tato studie je studií založenou na výzkumníkovi a bude provedena na páteřním centru na Klinice fyzikálního a rehabilitačního lékařství ve Fakultní nemocnici Kuopio. Laboratorní a zobrazovací studie budou prováděny na odděleních klinické chemie a radiologie. V případě nutnosti operace bude o práci požádáno Neurochirurgické a ortopedické oddělení. Studovaný lék poskytne společnost Abbott Laboratories Ltd. Adalimumab je ve Finsku registrován pro revmatoidní artritidu. Studovaná medikace bude podána na místě návštěvy zkoušejícím. Injekce pro týden 3 a 5 budou podávány subjektem studie doma.

Hodnocení účinnosti:

K potvrzení klinické diagnózy ischias bude použita magnetická rezonance s použitím klinického skeneru Siemens Avant 1,5 T (Siemens, Erlangen, Německo). Nervové postižení bude posuzováno podle systému Pfirrmanna et al. od stupně 0 (bez kompromisů, normální) po stupeň 1 (kontakt), stupeň 2 (odchylka) a stupeň 3 (komprese).

Subjektivní postižení bude měřeno Oswestry Disability Index (0-100 %), kde 0 % představuje žádné postižení a 100 % extrémně obtížné postižení.

Bolest bude měřena pomocí samoaplikované vizuální analogové stupnice VAS (rozsah 0-100 mm). Ukázalo se, že je platným indexem experimentální, klinické a chronické bolesti.

Globální hodnocení pacientů a lékařů bude použito jako klinické hodnocení léčby.

Kvalita života bude hodnocena finským 15-D dotazníkem

Hodnocení bezpečnosti:

Při screeningu musí být pacienti vyhodnoceni na aktivní a latentní TB infekce pomocí PPD a rentgenu hrudníku (pokud není k dispozici z předchozích 3 měsíců před screeningem) a podrobného přehledu anamnézy subjektu. Také při screeningu bude proveden T SPOT-TB test.

Do analýzy bezpečnosti budou zahrnuti všichni pacienti, kteří dostanou studovaný lék. Sledování bezpečnosti bude pokračovat do 70 dnů po poslední injekci studovaného léku. Bezpečnost bude hodnocena odběrem AE, fyzikálním vyšetřením, vitálními funkcemi a laboratorními parametry v průběhu období studie. Bezpečnostní laboratorní parametry (plný krevní obraz, ALT, AST, CRP, ESR) budou hodnoceny na začátku a na konci léčby studovaným lékem v 6. týdnu. Nežádoucí příhody budou hlášeny místní Etické komisi a Národní agentuře pro lékařství v souladu s nařízením 2/2004 o klinických lékařských studiích na lidech.

Statistický přehled:

Velikost vzorku:

Plánovaná velikost vzorku 33 v každé paži je projektována tak, aby poskytla 80% sílu pro detekci průměrného rozdílu 25 v bolesti nohou VAS po 6 týdnech při oboustranné hladině alfa 0,0125, za předpokladu, že standardní odchylka je 20. Pro Oswestry Disability Index (ODI) 33 pacientů v každém rameni by poskytlo 80% sílu k detekci průměrného rozdílu 16 ve skóre ODI při oboustranné hladině alfa 0,0125, za předpokladu standardní odchylky 13. Hladina alfa 0,0125 byla vybrána pro korekci vícenásobného testování způsobeného dvěma primárními koncovými proměnnými a dvěma srovnáními pro každou proměnnou, placebo versus dvě různé dávky aktivní léčby. Výpočet velikosti vzorku je založen na předpokladu normality; konečná analýza však bude provedena neparametrickou metodou. Použití základní hodnoty jako kovariátu v analýze by však mělo kompenzovat ztrátu výkonu v důsledku použití metody volné distribuce.

Statistická analýza primárních koncových bodů:

Cílem studie je prokázat účinnost adalimumabu oproti placebu pomocí Oswestry Disability Index a Leg Pain VAS v 6. týdnu. Pro udržení celkové 5% hladiny významnosti primárních koncových bodů bude použita Bonferroniho úprava, tj. ve čtyřech testech významnosti aplikovaných na primární hypotézu; p-hodnota by měla být pod 0,0125, aby byla považována za statisticky významnou.

Jako primární analytická metoda bude neparametrická analýza kovariance s výchozí hodnotou jako kovariátem aplikována na ODI a bolest nohou VAS v týdnu 6 samostatně pro adalimumab 40 mg každý týden versus placebo a adalimumab 40 mg každý druhý týden versus placebo. V primární analýze bude použita populace intent-to-treat.

Všechny údaje o pacientech budou vyhodnoceny podle principu intent-to-treat.

Pro sekundární koncové body se na úrovni koncových bodů použije Bonferroniho úprava.

Záchranné léky:

Záchranná medikace bude zajištěna v případě nedostatečné účinnosti podle uvážení zkoušejícího. Pokud se objeví příznaky cauda equine nebo známky velkých neurologických defektů, bude proveden chirurgický zákrok. Také pokud je medikace na základě klinického úsudku zkoušejícího považována za neúspěšnou, budou mít pacienti příležitost být vyšetřeni kvůli operaci ploténky.