ADALISKIAS: Adalimumab per il prolasso acuto del disco

Obiettivi di questo studio:

Si ritiene che il TNF alfa abbia un ruolo importante nella patogenesi della sciatica. L'efficacia e la sicurezza di adalimumab rispetto al placebo nel trattamento del prolasso acuto del disco saranno confrontate fino a 12 mesi dopo l'inizio del trattamento con il farmaco in studio. L'obiettivo primario dello studio è valutare la funzionalità clinica dei pazienti con Oswestry Disability Score e VAS (dolore alle gambe e alla schiena) alla fine del trattamento con il farmaco in studio alla settimana 6. Gli obiettivi secondari sono confrontare la necessità di trattamento chirurgico, giorni di congedo per malattia, consumo di antidolorifici e qualità della vita tra i due gruppi di studio fino a 12 mesi dopo l'inizio del trattamento con il farmaco in studio.

Pazienti e trattamento del farmaco oggetto dello studio:

La popolazione in studio è composta da 99 pazienti con sciatica causata da prolasso del disco erniato. I pazienti saranno randomizzati in 3 bracci: 33 pazienti ad adalimumab 40 mg ogni settimana, 33 pazienti ad adalimumab 40 mg a settimane alterne e 33 pazienti al placebo. Il periodo di trattamento del farmaco in studio sarà di sei settimane.

La popolazione in studio sarà raccolta dalla popolazione di pazienti con gravi sintomi di sciatica inviati all'Unità Spine del Dipartimento di Medicina Fisica e Riabilitativa dell'Ospedale Universitario di Kuopio. Le informazioni sul paziente verranno fornite oralmente dagli investigatori alla prima visita e verrà fornita anche una lettera informativa sul paziente. Il consenso informato sarà firmato dal paziente e dallo sperimentatore prima di qualsiasi procedura correlata allo studio. Il paziente riceverà una copia delle informazioni scritte e il modulo di consenso informato firmato. Il paziente ha il diritto di interrompere la sua partecipazione in qualsiasi momento senza fornire alcuna motivazione.

La randomizzazione sarà effettuata in gruppi tenendo conto del livello di prolasso del disco e del sesso. In casi di emergenza la randomizzazione sarà aperta con la decisione dello sperimentatore. Ogni paziente richiede 8 visite in loco. Alla visita di riferimento (visita 0) verranno controllati l'anamnesi del paziente e i criteri di esclusione e inclusione e verrà eseguita la risonanza magnetica. Alla visita 1 verranno eseguiti la scala analogica visiva, l'indice di disabilità di Oswestry e il questionario sulla qualità della vita (15-D) e l'esame clinico dei pazienti. Nel caso in cui la risonanza magnetica sia già disponibile alla visita basale, la visita può essere combinata con la visita 1. Alle visite di follow-up (1 settimana, 2 settimane, 4 settimane, 3 mesi, 6 mesi e 12 mesi dopo la prima iniezione) Visual Analogue Scale, indice di disabilità Oswestry e questionario sulla qualità della vita (15-D), Patients and Physicians Global Verranno effettuate valutazioni ed esami clinici dei pazienti e registrati gli eventi avversi. Se il farmaco in studio non aiuta abbastanza i sintomi della sciatica, la chirurgia del disco sarà valutata con decisione dello sperimentatore e neurochirurgo o chirurgo ortopedico alla visita di 6 settimane. Con sintomi e segni molto gravi, segni neurologici maggiori o dolore intollerabile, l'intervento chirurgico sarà valutato in qualsiasi fase dello studio (vedi farmaci di salvataggio).

I dati del paziente saranno raccolti al CRF e i dati di origine nelle cartelle dei pazienti, dove saranno raccolti anche i giorni di congedo per malattia e l'uso di antidolorifici durante ogni visita in loco. I farmaci e la storia del paziente saranno raccolti alla visita 1. Gli eventi avversi saranno valutati ad ogni visita e registrati nelle cartelle dei pazienti e nella CRF.

Questo studio è uno studio basato su investigatori e sarà condotto sul centro della colonna vertebrale presso il Dipartimento di Medicina Fisica e Riabilitativa dell'Ospedale Universitario di Kuopio. Gli studi di laboratorio e di imaging saranno svolti nei Dipartimenti di Chimica Clinica e Radiologia. Se l'intervento è necessario, sarà chiamato a lavorare il Dipartimento di Neurochirurgia e Ortopedia. Abbott Laboratories Ltd fornirà il farmaco in studio. Adalimumab è registrato in Finlandia per l'artrite reumatoide. Il farmaco in studio verrà somministrato durante la visita in loco dallo sperimentatore. Le iniezioni per la settimana 3 e 5 saranno somministrate dal soggetto dello studio a casa.

Valutazioni di efficacia:

Per confermare la diagnosi clinica di sciatica verrà utilizzata la risonanza magnetica per immagini utilizzando lo scanner clinico Siemens Avant 1.5 T (Siemens, Erlangen, Germania). La compromissione neurale sarà valutata secondo il sistema di Pfirrmann et al. dal grado 0 (nessun compromesso, normale) al grado 1 (contatto), al grado 2 (deviazione) e al grado 3 (compressione).

La disabilità soggettiva sarà misurata dall'Oswestry Disability Index (0-100%), dove 0% rappresenta nessuna disabilità e 100% disabilità estremamente difficile.

L'esperienza del dolore sarà misurata con scala analogica visiva autosomministrata VAS (range 0-100 mm). Si è rivelato un valido indice di dolore sperimentale, clinico e cronico.

La valutazione globale dei pazienti e dei medici sarà utilizzata come valutazione clinica del trattamento.

La qualità della vita sarà valutata dal questionario finlandese 15-D

Valutazioni sulla sicurezza:

Allo screening i pazienti devono essere valutati per infezioni tubercolotiche attive e latenti utilizzando PPD e radiografia del torace (se non disponibile nei 3 mesi precedenti lo screening) e una revisione dettagliata della storia medica dei soggetti. Anche allo screening verrà eseguito il test T SPOT-TB.

Tutti i pazienti che riceveranno il farmaco in studio saranno inclusi nell'analisi di sicurezza. Il follow-up sulla sicurezza continuerà fino a 70 giorni dopo l'ultima iniezione del farmaco in studio. La sicurezza sarà valutata mediante raccolta di eventi avversi, esame fisico, segni vitali e parametri di laboratorio durante tutto il periodo di studio. I parametri di laboratorio di sicurezza (emocromo completo, ALT, AST, CRP, ESR) saranno valutati al basale e alla fine del trattamento con il farmaco in studio alla settimana 6. Gli eventi avversi saranno segnalati al Comitato Etico locale e all'Agenzia Nazionale della Medicina secondo il regolamento 2/2004 Clinical Medicinal Trials on Humans.

Revisione statistica:

Misura di prova:

Si prevede che la dimensione del campione pianificata di 33 in ciascun braccio fornisca l'80% di potenza per rilevare una differenza media di 25 nella VAS del dolore alle gambe a 6 settimane a un livello alfa a due code di 0,0125, assumendo che la deviazione standard sia 20. Per Oswestry Disability Index (ODI) 33 pazienti in ciascun braccio, fornirebbe l'80% di potenza per rilevare una differenza media di 16 nel punteggio ODI a un livello alfa a due code di 0,0125, assumendo una deviazione standard di 13. È stato selezionato un livello alfa di 0,0125 per correggere il test multiplo causato da due variabili dell'endpoint primario e due confronti per ciascuna variabile, placebo rispetto alle due diverse dosi del trattamento attivo. Il calcolo della dimensione del campione si basa sull'ipotesi di normalità; tuttavia l'analisi finale sarà eseguita utilizzando un metodo non parametrico. Tuttavia, l'uso del valore di base come covariata nell'analisi dovrebbe compensare la perdita di potenza dovuta all'uso del metodo della distribuzione libera.

Analisi statistica degli endpoint primari:

Lo scopo dello studio è dimostrare l'efficacia di adalimumab rispetto al placebo mediante Oswestry Disability Index e Leg Pain VAS alla settimana 6. Per mantenere il livello di significatività complessivo del 5% degli endpoint primari, verrà applicato l'aggiustamento di Bonferroni, ovvero nei quattro test di significatività applicati all'ipotesi primaria; Il p-value deve essere inferiore a 0,0125 per essere considerato statisticamente significativo.

Come metodo di analisi primario, l'analisi non parametrica della covarianza con il valore basale come covariata verrà applicata all'ODI e alla VAS del dolore alle gambe alla settimana 6 separatamente per adalimumab 40 mg ogni settimana rispetto al placebo e adalimumab 40 mg a settimane alterne rispetto al placebo. Nell'analisi primaria verrà utilizzata la popolazione intent-to-treat.

Tutti i dati dei pazienti saranno valutati in base al principio intent-to-treat.

Per gli end point secondari verrà applicata la rettifica Bonferroni a livello di end point.

Farmaci di salvataggio:

I farmaci di salvataggio saranno organizzati in caso di mancanza di efficacia a discrezione dello sperimentatore. Se si verificano sintomi o segni di grandi difetti neurologici nella cauda equina, verrà eseguito un intervento chirurgico. Inoltre, se il farmaco è considerato un fallimento dal giudizio clinico dello sperimentatore, i pazienti avranno l'opportunità di essere valutati per la chirurgia del disco.