ADALISKIAS: Adalimumab voor acute schijfverzakking

Doelen van deze studie:

Aangenomen wordt dat TNF-alfa een belangrijke rol speelt in de pathogenese van ischias. De werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus placebo bij de behandeling van acute discusprolaps zal worden vergeleken tot 12 maanden na de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. Het primaire doel van de studie is het evalueren van de klinische functionaliteit van de patiënten met de Oswestry Disability Score en VAS (been- en rugpijn) aan het einde van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel in week 6. Secundaire doelstellingen zijn het vergelijken van de behoefte aan operatieve behandeling, ziekteverlofdagen, gebruik van pijnstillers en kwaliteit van leven tussen de twee onderzoeksgroepen tot 12 maanden na de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.

Patiënten en behandeling met studiemedicatie:

De onderzoekspopulatie bestaat uit 99 patiënten met ischias veroorzaakt door hernia-prolaps. De patiënten worden gerandomiseerd naar 3 armen: 33 patiënten naar adalimumab 40 mg elke week, 33 patiënten naar adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken en 33 patiënten naar placebo. De behandelingsperiode met het studiegeneesmiddel zal zes weken zijn.

De onderzoekspopulatie zal worden verzameld uit de patiëntenpopulatie met ernstige ischiassymptomen die naar de afdeling Ruggengraat van de afdeling Fysische en Revalidatiegeneeskunde in het Kuopio Universitair Ziekenhuis worden gestuurd. De patiënteninformatie zal mondeling worden gegeven door onderzoekers bij het eerste bezoek en er zal ook een patiënteninformatiebrief worden gegeven. De geïnformeerde toestemming zal worden ondertekend door de patiënt en de onderzoeker vóór enige studiegerelateerde procedures. De patiënt ontvangt een kopie van de schriftelijke informatie en het ondertekende toestemmingsformulier. De patiënt heeft het recht om zijn deelname op elk moment stop te zetten zonder opgaaf van reden.

De randomisatie vindt plaats in groepen die worden geteld op basis van de mate van discusverzakking en geslacht. In noodgevallen wordt de randomisatie geopend met de beslissing van de onderzoeker. Elke patiënt heeft 8 bezoeken ter plaatse nodig. Bij het basisbezoek (bezoek 0) worden de anamnese en uitsluitings- en inclusiecriteria van de patiënt gecontroleerd en wordt er een MRI uitgevoerd. Bij bezoek 1 Visueel Analoge Schaal, Oswestry invaliditeitsindex en Quality of Life Questionnaire (15-D) en klinisch onderzoek van patiënten zal worden uitgevoerd. Als de MRI al beschikbaar is bij het nulbezoek, kan het bezoek worden gecombineerd met bezoek 1. Bij de follow-upbezoeken (1 week, 2 weken, 4 weken, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden na de eerste injectie) Visual Analogue Scale, Oswestry invaliditeitsindex en Quality of Life Questionnaire (15-D), Patients and Physicians Global Beoordelingen en klinisch onderzoek van patiënten zullen worden uitgevoerd en de bijwerkingen worden geregistreerd. Als de studiemedicatie de ischiassymptomen niet voldoende helpt, zal een schijfoperatie worden geëvalueerd met een beslissing van de onderzoeker en de neurochirurg of orthopedisch chirurg tijdens een bezoek van 6 weken. Bij zeer ernstige symptomen en tekenen, ernstige neurologische symptomen of ondraaglijke pijn zal de operatie in elke fase van het onderzoek worden geëvalueerd (zie noodmedicatie).

De patiëntgegevens worden verzameld naar CRF en brongegevens naar patiëntendossiers, waar ook ziekteverlofdagen en het gebruik van pijnstillers worden verzameld tijdens elk locatiebezoek. Medicatie en geschiedenis van de patiënt worden verzameld bij bezoek 1. De ongewenste voorvallen worden bij elk bezoek geëvalueerd en geregistreerd in patiëntendossiers en CRF.

Deze studie is een op een onderzoeker gebaseerd onderzoek en zal worden uitgevoerd op het ruggengraatcentrum van de afdeling Fysieke en Revalidatiegeneeskunde in het Kuopio Universitair Ziekenhuis. De laboratorium- en beeldvormingsstudies zullen worden uitgevoerd in de afdelingen Klinische Chemie en Radiologie. Als de operatie nodig is, wordt de afdeling Neurochirurgie en Orthopedie ingeschakeld. Abbott Laboratories Ltd zal de onderzoeksmedicatie verstrekken. Adalimumab is in Finland geregistreerd voor reumatoïde artritis. De onderzoeksmedicatie zal tijdens het locatiebezoek door de onderzoeker worden gegeven. Injecties voor week 3 en 5 worden door de proefpersoon thuis toegediend.

Effectiviteitsbeoordelingen:

Om de klinische diagnose van ischias te bevestigen, zal Magnetic Resonance Imaging met Siemens Avant 1.5 T klinische scanner (Siemens, Erlangen, Duitsland) worden gebruikt. Neurale compromissen zullen worden beoordeeld volgens het systeem van Pfirrmann et al. van graad 0 (geen compromis, normaal) tot graad 1 (contact), graad 2 (afwijking) en graad 3 (compressie).

Subjectieve invaliditeit wordt gemeten door de Oswestry Disability Index (0-100%), waarbij 0% geen handicap vertegenwoordigt en 100% extreem moeilijke handicap.

Pijnervaring wordt gemeten met een zelf-toegediende visuele analoge schaal VAS (bereik 0-100 mm). Het is een geldige index gebleken voor experimentele, klinische en chronische pijn.

Patiënten en artsen Global Assessment zal worden gebruikt als de klinische evaluatie van de behandeling.

De kwaliteit van leven zal worden beoordeeld door middel van een Finse 15-D vragenlijst

Veiligheidsbeoordelingen:

Bij de screening moeten de patiënten worden beoordeeld op actieve en latente tbc-infecties door middel van PPD en thoraxfoto's (indien niet beschikbaar van de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening) en een gedetailleerd overzicht van de medische geschiedenis van de proefpersoon. Ook bij de screening wordt T SPOT-tbc-test afgenomen.

Alle patiënten die het onderzoeksgeneesmiddel krijgen, zullen worden opgenomen in de veiligheidsanalyse. De veiligheidsopvolging zal doorgaan tot 70 dagen na de laatste injectie met het onderzoeksgeneesmiddel. De veiligheid zal worden beoordeeld door AE-verzameling, lichamelijk onderzoek, vitale functies en laboratoriumparameters gedurende de onderzoeksperiode. Veiligheidslaboratoriumparameters (volledig bloedbeeld, ALT, AST, CRP, ESR) zullen worden geëvalueerd bij baseline en aan het einde van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel in week 6. Bijwerkingen zullen worden gemeld aan de lokale ethische commissie en het National Agency of Medicine volgens verordening 2/2004 Clinical Medicinal Trials on Humans.

Statistisch overzicht:

Steekproefgrootte:

De geplande steekproefomvang van 33 in elke arm levert naar verwachting 80% vermogen om een ​​gemiddeld verschil van 25 in beenpijn VAS na 6 weken te detecteren bij een tweezijdig alfaniveau van 0,0125, ervan uitgaande dat de standaarddeviatie 20 is. Voor Oswestry Disability Index (ODI) zouden 33 patiënten in elke arm 80% vermogen leveren om een ​​gemiddeld verschil van 16 in ODI-score te detecteren bij een tweezijdig alfaniveau van 0,0125, uitgaande van een standaarddeviatie van 13. Alfa-niveau van 0,0125 werd geselecteerd om de meervoudige testen veroorzaakt door twee primaire eindpuntvariabelen en twee vergelijkingen voor elke variabele te corrigeren, placebo versus de twee verschillende doses actieve behandeling. De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op normaliteitsaanname; de uiteindelijke analyse zal echter worden uitgevoerd met behulp van een niet-parametrische methode. Het gebruik van de basislijnwaarde als covariabele in de analyse zou echter het verloren vermogen als gevolg van het gebruik van de distributievrije methode moeten compenseren.

Statistische analyse van de primaire eindpunten:

Het doel van de studie is om de werkzaamheid van adalimumab versus placebo aan te tonen door middel van de Oswestry Disability Index en Leg Pain VAS in week 6. Om het algehele significantieniveau van 5% van de primaire eindpunten te behouden, wordt Bonferroni-aanpassing toegepast, d.w.z. in de vier significantietests die worden toegepast op de primaire hypothese; p-waarde moet lager zijn dan 0,0125 om als statistisch significant te worden beschouwd.

Als primaire analysemethode zal niet-parametrische analyse van covariantie met baselinewaarde als covariabele worden toegepast op ODI en Leg Pain VAS in week 6 afzonderlijk voor adalimumab 40 mg elke week versus placebo en adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken versus placebo. Intent-to-treat-populatie zal worden gebruikt in de primaire analyse.

Alle patiëntgegevens worden geëvalueerd volgens het intent-to-treat-principe.

Voor de secundaire eindpunten wordt Bonferroni-aanpassing toegepast op eindpuntniveau.

Rescue-medicatie:

Rescue medicatie zal worden geregeld in geval van gebrek aan werkzaamheid naar goeddunken van de onderzoeker. Als cauda equine symptomen of tekenen van grote neurologische defecten optreden, zal een operatie worden uitgevoerd. Ook als de medicatie volgens het klinische oordeel van de onderzoeker als een mislukking wordt beschouwd, krijgen de patiënten de kans om te worden geëvalueerd voor een schijfoperatie.