ADALISKIAS: Adalimumab för akut diskframfall

Syfte med denna studie:

TNF alfa tros ha en viktig roll i patogenesen av ischias. Effekten och säkerheten av adalimumab jämfört med placebo vid behandling av akut diskframfall kommer att jämföras upp till 12 månader efter påbörjad studieläkemedelsbehandling. Det primära syftet med studien är att utvärdera den kliniska funktionen hos patienter med Oswestry Disability Score och VAS (ben- och ryggsmärta) i slutet av studieläkemedelsbehandlingen vid vecka 6. Sekundära mål är att jämföra behovet av operativ behandling, sjukskrivningsdagar, smärtstillande konsumtion och livskvalitet mellan de två studiegrupperna upp till 12 månader efter påbörjad studieläkemedelsbehandling.

Patienter och studieläkemedelsbehandling:

Studiepopulationen består av 99 patienter med ischias orsakad av diskbråck. Patienterna kommer att randomiseras till 3 armar: 33 patienter till adalimumab 40 mg varje vecka, 33 patienter till adalimumab 40 mg varannan vecka och 33 patienter till placebo. Studieperioden för behandling av läkemedel kommer att vara sex veckor.

Studiepopulationen kommer att samlas in från patientpopulationen med svåra ischiassymptom som skickas till ryggraden vid avdelningen för fysikalisk och rehabiliteringsmedicin på Kuopios universitetssjukhus. Patientinformationen kommer att ges muntligt av utredarna vid första besöket och även patientinformationsbrev kommer att ges. Det informerade samtycket kommer att undertecknas av patienten och utredaren före eventuella studierelaterade procedurer. Patienten kommer att få en kopia av den skriftliga informationen och en undertecknad blankett för informerat samtycke. Patienten har rätt att när som helst avbryta sitt deltagande utan att ange någon anledning.

Randomiseringen kommer att göras i grupper som tar hänsyn till nivån av diskframfall och kön. I akuta fall kommer randomiseringen att inledas med utredarens beslut. Varje patient kräver 8 besök på plats. Vid baslinjebesöket (besök 0) kommer patienthistorien och uteslutnings- och inklusionskriterierna att kontrolleras och MRT kommer att göras. Vid besöket kommer 1 Visual Analogue Scale, Oswestry disability index och Quality of Life Questionnaire (15-D) och klinisk undersökning av patienter att utföras. Om MR-undersökningen redan är tillgänglig vid grundbesöket kan besöket kombineras med besök 1. Vid uppföljningsbesöken (1 vecka, 2 veckor, 4 veckor, 3 månader, 6 månader och 12 månader efter den första injektionen) Visual Analogue Scale, Oswestry disability index and Quality of Life Questionnaire (15-D), Patients and Physicians Global Bedömningar och klinisk undersökning av patienter kommer att utföras och biverkningarna registreras. Om studiemedicinen inte hjälper tillräckligt med ischiassymptomen, kommer diskkirurgi att utvärderas med beslut av utredare och neurokirurg eller ortoped vid besök på 6 veckor. Med mycket allvarliga symtom och tecken, stora neurologiska tecken eller outhärdlig smärta kommer operationen att utvärderas i alla faser av studien (se räddningsmedicin).

Patientuppgifterna kommer att samlas in till CRF och källdata till patientjournaler, där även sjukskrivningsdagar och användning av smärtstillande läkemedel kommer att samlas in vid varje platsbesök. Patientmedicin och historik kommer att samlas in vid besök 1. Biverkningarna kommer att utvärderas vid varje besök och registreras i patientjournaler och CRF.

Denna studie är en forskarbaserad studie och kommer att genomföras på ryggradens centrum vid Institutionen för fysikalisk och rehabiliteringsmedicin på Kuopio Universitetssjukhus. Laboratorie- och bildstudierna kommer att utföras vid institutionerna för klinisk kemi och radiologi. Om operationen behövs kommer avdelningen för neurokirurgi och ortopedi att uppmanas att arbeta. Abbott Laboratories Ltd kommer att tillhandahålla studiemedicinen. Adalimumab är registrerat i Finland för reumatoid artrit. Studiemedicinen kommer att ges vid platsbesöket av utredaren. Injektioner för vecka 3 och 5 kommer att administreras av försökspersonen hemma.

Effektbedömningar:

För att bekräfta den kliniska diagnosen av ischias kommer Magnetic Resonance Imaging med Siemens Avant 1.5 T klinisk skanner (Siemens, Erlangen, Tyskland) att användas. Neural kompromiss kommer att bedömas enligt systemet enligt Pfirrmann et al. från betyg 0 (ingen kompromiss, normal) till grad 1 (kontakt), grad 2 (avvikelse) och grad 3 (kompression).

Subjektiv funktionsnedsättning kommer att mätas med Oswestry Disability Index (0-100 %), där 0 % representerar inget funktionshinder och 100 % extremt svårt funktionshinder.

Smärtupplevelse kommer att mätas med självadministrerad visuell analog skala VAS (intervall 0-100 mm). Det har visat sig vara ett giltigt index för experimentell, klinisk och kronisk smärta.

Patienter och läkare Global Assessment kommer att användas som den kliniska utvärderingen av behandlingen.

Livskvaliteten kommer att bedömas av finska 15-D-enkäten

Säkerhetsbedömningar:

Vid screening måste patienterna utvärderas med avseende på aktiva och latenta TB-infektioner genom att använda PPD och lungröntgen (om inte tillgängligt från föregående 3 månader före screening) och en detaljerad genomgång av patientens medicinska historia. Även vid screening kommer T SPOT-TB-test att tas.

Alla patienter som får studieläkemedlet kommer att inkluderas i säkerhetsanalysen. Säkerhetsuppföljningen kommer att fortsätta till 70 dagar efter den sista injektionen av studieläkemedlet. Säkerheten kommer att bedömas genom insamling av AE, fysisk undersökning, vitala tecken och laboratorieparametrar under hela studieperioden. Säkerhetslaboratorieparametrar (fullt blodvärde, ALT, AST, CRP, ESR) kommer att utvärderas vid baslinjen och i slutet av studieläkemedelsbehandlingen vecka 6. Biverkningar kommer att rapporteras till den lokala etiska kommittén och National Agency of Medicine enligt förordningen 2/2004 Clinical Medicinal Trials on Human.

Statistisk granskning:

Provstorlek:

Den planerade provstorleken på 33 i varje arm beräknas ge 80 % kraft för att detektera en medelskillnad på 25 i bensmärta VAS efter 6 veckor vid en dubbelsidig alfanivå på 0,0125, förutsatt att standardavvikelsen är 20. För Oswestry Disability Index (ODI) skulle 33 patienter i varje arm ge 80 % kraft för att upptäcka en medelskillnad på 16 i ODI-poäng vid en dubbelsidig alfanivå på 0,0125, under antagande av en standardavvikelse på 13. Alfa-nivån 0,0125 valdes för att korrigera de multipla testerna orsakade av två primära end-point variabler och två jämförelser för varje variabel, placebo kontra de två olika doserna av aktiv behandling. Beräkningen av urvalsstorleken är baserad på normalitetsantaganden; den slutliga analysen kommer dock att utföras med en icke-parametrisk metod. Användningen av baslinjevärde som kovariat i analysen bör dock kompensera den förlorade effekten på grund av användningen av fri distributionsmetod.

Statistisk analys av de primära slutpunkterna:

Syftet med studien är att visa effekten av adalimumab kontra placebo med hjälp av Oswestry Disability Index och Leg Pain VAS vid vecka 6. För att bibehålla den övergripande signifikansnivån på 5 % för de primära slutpunkterna kommer Bonferroni-justering att tillämpas, dvs. i de fyra signifikanstest som tillämpas på den primära hypotesen; p-värdet bör vara under 0,0125 för att betraktas som statistiskt signifikant.

Som en primär analysmetod kommer icke-parametrisk analys av kovarians med baslinjevärde som en kovariat att tillämpas på ODI och Leg Pain VAS vecka 6 separat för adalimumab 40 mg varje vecka kontra placebo och adalimumab 40 mg varannan vecka kontra placebo. Intent-to-treat population kommer att användas i den primära analysen.

All patientdata kommer att utvärderas enligt intention-to-treat-principen.

För de sekundära ändpunkterna kommer Bonferroni-justering att tillämpas på ändpunktsnivå.

Räddningsmedicin:

Räddningsmedicin kommer att ordnas i händelse av bristande effekt enligt utredarens gottfinnande. Om cauda-hästsymtom eller tecken på stora neurologiska defekter uppstår kommer operation att utföras. Även om läkemedlet anses vara ett misslyckande enligt utredarens kliniska bedömning kommer patienterna att ha möjlighet att utvärderas för diskkirurgi.