ADALISKIAS: Adalimumab for akutt diskusprolaps

Mål med denne studien:

TNF alfa antas å ha en viktig rolle i patogenesen av isjias. Effekten og sikkerheten til adalimumab versus placebo ved behandling av akutt diskusprolaps vil bli sammenlignet inntil 12 måneder etter oppstart av studiemedikamentell behandling. Hovedmålet med studien er å evaluere den kliniske funksjonaliteten til pasientene med Oswestry Disability Score og VAS (legg- og ryggsmerter) ved slutten av studiens medikamentelle behandling ved uke 6. Sekundære mål er å sammenligne behov for operativ behandling, sykefraværsdager, smertestillende forbruk og livskvalitet mellom de to studiegruppene inntil 12 måneder etter oppstart av studiemedikamentell behandling.

Pasienter og studie medikamentell behandling:

Studiepopulasjonen består av 99 pasienter med isjias forårsaket av diskusprolaps. Pasientene vil bli randomisert til 3 armer: 33 pasienter til adalimumab 40 mg hver uke, 33 pasienter til adalimumab 40 mg annenhver uke, og 33 pasienter til placebo. Studiemedisinsk behandlingsperiode vil være seks uker.

Studiepopulasjonen vil bli samlet inn fra pasientpopulasjonen med alvorlige isjiassymptomer sendt til ryggraden ved avdelingen for fysisk og rehabiliteringsmedisin i Kuopio universitetssykehus. Pasientinformasjonen vil bli gitt muntlig av utrederne ved første besøk, og også pasientinformasjonsbrev vil bli gitt. Det informerte samtykket vil bli signert av pasienten og etterforskeren før eventuelle studierelaterte prosedyrer. Pasienten vil motta en kopi av den skriftlige informasjonen og signert samtykkeerklæring. Pasienten har rett til å avbryte sin deltakelse når som helst uten å oppgi noen grunn.

Randomiseringen vil foregå i grupper tatt i telling av nivået av diskusprolaps og og sex. I nødstilfeller vil randomiseringen åpnes med avgjørelse fra etterforsker. Hver pasient krever 8 besøk på stedet. Ved baseline-besøket (besøk 0) vil pasienthistorien og eksklusjons- og inklusjonskriteriene bli kontrollert og MR vil bli utført. Ved besøk vil 1 Visual Analogue Scale, Oswestry disability index og Quality of Life Questionnaire (15-D) og klinisk undersøkelse av pasienter bli utført. I tilfelle MR-en allerede er tilgjengelig ved baseline-besøket, kan besøket kombineres med besøk 1. Ved oppfølgingsbesøkene (1 uke, 2 uker, 4 uker, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder etter den første injeksjonen) Visual Analogue Scale, Oswestry disability index og Quality of Life Questionnaire (15-D), Patients and Physicians Global Vurderinger og klinisk undersøkelse av pasienter vil bli utført og bivirkningene blir registrert. Hvis studiemedisinen ikke hjelper nok isjiassymptomene, vil skivekirurgi bli evaluert med avgjørelse fra utreder og nevrokirurg eller ortopedisk kirurg ved besøk på 6 uker. Med svært alvorlige symptomer og tegn, store nevrologiske tegn eller utålelig smerte vil operasjonen bli evaluert i enhver fase av studien (se redningsmedisin).

Pasientdataene vil bli samlet inn til CRF og kildedata til pasientjournaler, hvor også sykefraværsdager og bruk av smertestillende medikamenter vil bli samlet inn ved hvert stedsbesøk. Pasientmedisiner og historie vil bli samlet inn ved besøk 1. Bivirkningene vil bli evaluert ved hvert besøk og registrert i pasientjournaler og CRF.

Denne studien er etterforskerbasert studie og vil bli utført på ryggraden ved Institutt for fysisk og rehabiliteringsmedisin på Kuopio universitetssykehus. Laboratorie- og bildeundersøkelsene vil bli utført ved avdelingene for klinisk kjemi og radiologi. Hvis operasjonen er nødvendig, vil avdelingen for nevrokirurgi og ortopedi bli bedt om å jobbe. Abbott Laboratories Ltd vil gi studiemedisinen. Adalimumab er registrert i Finland for revmatoid artritt. Studiemedisinen vil bli gitt ved besøket av etterforskeren. Injeksjoner for uke 3 og 5 vil bli administrert av studiepersonen hjemme.

Effektvurderinger:

For å bekrefte den kliniske diagnosen isjias vil Magnetic Resonance Imaging ved hjelp av Siemens Avant 1.5 T klinisk skanner (Siemens, Erlangen, Tyskland) brukes. Nevralt kompromiss vil bli vurdert i henhold til systemet til Pfirrmann et al. fra karakter 0 (ingen kompromiss, normal) til grad 1 (kontakt), grad 2 (avvik) og grad 3 (kompresjon).

Subjektiv funksjonshemming vil bli målt ved Oswestry Disability Index (0-100 %), der 0 % representerer ingen funksjonshemming og 100 % ekstremt vanskelig funksjonshemming.

Smerteopplevelse vil bli målt med selvadministrert visuell analog skala VAS (område 0-100 mm). Det har vist seg å være en gyldig indeks for eksperimentell, klinisk og kronisk smerte.

Pasienter og leger Global Assessment vil bli brukt som den kliniske evalueringen av behandlingen.

Livskvalitet vil bli vurdert av finsk 15-D spørreskjema

Sikkerhetsvurderinger:

Ved screening må pasientene evalueres for aktive og latente TB-infeksjoner ved å bruke PPD og røntgen av thorax (hvis ikke tilgjengelig fra de siste 3 månedene før screening) og en detaljert gjennomgang av pasientens sykehistorie. Også ved screening vil T SPOT-TB-test bli tatt.

Alle pasienter som får studiemedisin vil bli inkludert i sikkerhetsanalysen. Sikkerhetsoppfølgingen vil fortsette inntil 70 dager etter siste legemiddelinjeksjon i studien. Sikkerhet vil bli vurdert ved AE-innsamling, fysisk undersøkelse, vitale tegn og laboratorieparametre gjennom hele studieperioden. Sikkerhetslaboratorieparametere (full blodtelling, ALT, AST, CRP, ESR) vil bli evaluert ved baseline og ved slutten av studiemedisinsk behandling i uke 6. Uønskede hendelser vil bli rapportert til den lokale etiske komiteen og det nasjonale legemiddelkontoret i henhold til forskriften 2/2004 kliniske medisinske studier på mennesker.

Statistisk gjennomgang:

Eksempelstørrelse:

Den planlagte prøvestørrelsen på 33 i hver arm er anslått å gi 80 % kraft for å oppdage en gjennomsnittlig forskjell på 25 i leggsmerter VAS etter 6 uker ved et tosidig alfanivå på 0,0125, forutsatt at standardavviket er 20. For Oswestry Disability Index (ODI) vil 33 pasienter i hver arm gi 80 % kraft til å oppdage en gjennomsnittlig forskjell på 16 i ODI-score ved et tosidig alfa-nivå på 0,0125, forutsatt et standardavvik på 13. Alfa-nivå på 0,0125 ble valgt for å korrigere den multiple testingen forårsaket av to primære endepunktvariabler og to sammenligninger for hver variabel, placebo versus de to forskjellige dosene av aktiv behandling. Beregningen av utvalgsstørrelse er basert på normalitetsantakelse; den endelige analysen vil imidlertid bli utført ved bruk av ikke-parametrisk metode. Imidlertid bør bruken av grunnlinjeverdien som kovariat i analysen kompensere for tapt kraft på grunn av bruken av fri distribusjonsmetode.

Statistisk analyse av de primære endepunktene:

Målet med studien er å demonstrere effekten av adalimumab versus placebo ved hjelp av Oswestry Disability Index og Leg Pain VAS i uke 6. For å opprettholde det overordnede signifikansnivået på 5 % av de primære endepunktene, vil Bonferroni-justering bli brukt, dvs. i de fire signifikanstestene brukt på den primære hypotesen; p-verdien bør være under 0,0125 for å anses som statistisk signifikant.

Som en primær analysemetode vil ikke-parametrisk analyse av kovarians med baselineverdi som en kovariat bli brukt på ODI og Leg Pain VAS ved uke 6 separat for adalimumab 40 mg hver uke versus placebo og adalimumab 40 mg annenhver uke versus placebo. Intent-to-treat populasjon vil bli brukt i primæranalysen.

Alle pasientdata vil bli vurdert etter intent-to-treat-prinsippet.

For de sekundære endepunktene vil Bonferroni-justering bli brukt på endepunktnivå.

Redningsmedisin:

Redningsmedisin vil bli arrangert i tilfelle manglende effekt etter utrederens skjønn. Hvis cauda equine symptomer eller tegn på store nevrologiske defekter vil oppstå, vil operasjon bli utført. Også hvis medikamentet anses som en fiasko av etterforskerens kliniske vurdering, vil pasientene ha mulighet til å bli evaluert for skivekirurgi.