ADALISKIAS: Adalimumab w ostrym wypadaniu dysku

Cele tego badania:

Uważa się, że TNF alfa odgrywa główną rolę w patogenezie rwy kulszowej. Skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu w porównaniu z placebo w leczeniu ostrego wypadania krążka międzykręgowego zostaną porównane do 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem. Głównym celem badania jest ocena klinicznej funkcjonalności pacjentów z Oswestry Disability Score i VAS (ból nóg i pleców) pod koniec leczenia badanym lekiem w 6. tygodniu. Celem drugorzędnym jest porównanie zapotrzebowania na leczenie operacyjne, dni zwolnień lekarskich, spożycia środków przeciwbólowych i jakości życia między dwiema badanymi grupami do 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem.

Leczenie pacjentów i badanego leku:

Populacja badana składała się z 99 pacjentów z rwą kulszową spowodowaną wypadnięciem przepukliny krążka międzykręgowego. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do 3 grup: 33 pacjentów otrzymujących adalimumab w dawce 40 mg co tydzień, 33 pacjentów otrzymujących adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień i 33 pacjentów otrzymujących placebo. Okres leczenia badanym lekiem wyniesie sześć tygodni.

Populacja badana zostanie zebrana z populacji pacjentów z ciężkimi objawami rwy kulszowej wysłanych do Oddziału Kręgosłupa Oddziału Medycyny Fizycznej i Rehabilitacji Szpitala Uniwersyteckiego w Kuopio. Informacje o pacjencie zostaną podane ustnie przez badaczy podczas pierwszej wizyty, a także zostanie wręczony list informacyjny dla pacjenta. Świadoma zgoda zostanie podpisana przez pacjenta i badacza przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem. Pacjent otrzyma kopię pisemnej informacji i podpisany formularz świadomej zgody. Pacjent ma prawo w każdej chwili zrezygnować z uczestnictwa bez podania przyczyny.

Randomizacja zostanie przeprowadzona w grupach dobranych pod kątem stopnia wypadnięcia krążka międzykręgowego i płci. W nagłych przypadkach randomizacja zostanie otwarta decyzją badacza. Każdy pacjent wymaga 8 wizyt w serwisie. Podczas wizyty początkowej (wizyta 0) zostanie sprawdzona historia pacjenta oraz kryteria wykluczenia i włączenia, a także zostanie wykonany rezonans magnetyczny. Na wizycie 1 zostanie wykonana Wizualna Skala Analogowa, wskaźnik niepełnosprawności Oswestry i Kwestionariusz Jakości Życia (15-D) oraz badanie kliniczne pacjentów. Jeśli badanie MRI jest już dostępne podczas wizyty wyjściowej, wizytę można połączyć z wizytą 1. Na wizytach kontrolnych (1 tydzień, 2 tygodnie, 4 tygodnie, 3 miesiące, 6 miesięcy i 12 miesięcy po pierwszym wstrzyknięciu) Wizualna skala analogowa, wskaźnik niepełnosprawności Oswestry i kwestionariusz jakości życia (15-D), Pacjenci i lekarze Global Przeprowadzane będą oceny i badania kliniczne pacjentów oraz rejestrowane będą zdarzenia niepożądane. Jeśli badany lek nie złagodzi objawów rwy kulszowej w wystarczającym stopniu, operacja dysku zostanie oceniona decyzją badacza i neurochirurga lub chirurga ortopedy podczas wizyty trwającej 6 tygodni. W przypadku bardzo ciężkich objawów przedmiotowych i podmiotowych, poważnych objawów neurologicznych lub bólu nie do zniesienia operacja zostanie oceniona na dowolnej fazie badania (patrz leki ratunkowe).

Dane pacjenta będą zbierane do CRF, a dane źródłowe do kartoteki pacjentów, gdzie podczas każdej wizyty w placówce będą gromadzone również dni zwolnień lekarskich i stosowania leków przeciwbólowych. Leki pacjenta i wywiad zostaną zebrane podczas wizyty 1. Zdarzenia niepożądane będą oceniane podczas każdej wizyty i rejestrowane w dokumentacji pacjentów i CRF.

To badanie jest oparte na badaczach i zostanie przeprowadzone w ośrodku kręgosłupa na Wydziale Medycyny Fizycznej i Rehabilitacji Szpitala Uniwersyteckiego w Kuopio. Badania laboratoryjne i obrazowe będą realizowane w zakładach Chemii Klinicznej i Radiologii. Jeśli operacja będzie konieczna, do pracy zostanie poproszony Oddział Neurochirurgii i Ortopedii. Firma Abbott Laboratories Ltd dostarczy badany lek. Adalimumab jest zarejestrowany w Finlandii w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Badany lek zostanie podany podczas wizyty w ośrodku przez badacza. Zastrzyki na tydzień 3 i 5 będą podawane przez badanego w domu.

Oceny skuteczności:

Do potwierdzenia klinicznego rozpoznania rwy kulszowej wykorzystany zostanie rezonans magnetyczny przy użyciu skanera klinicznego Siemens Avant 1.5 T (Siemens, Erlangen, Niemcy). Uszkodzenie układu nerwowego zostanie ocenione zgodnie z systemem Pfirrmanna i in. od stopnia 0 (brak kompromisu, normalny) do stopnia 1 (kontakt), stopnia 2 (odchylenie) i stopnia 3 (kompresja).

Subiektywna niepełnosprawność będzie mierzona za pomocą Oswestry Disability Index (0-100%), gdzie 0% oznacza brak niepełnosprawności, a 100% skrajnie trudną niepełnosprawność.

Odczuwanie bólu będzie mierzone za pomocą wizualnej analogowej skali VAS (zakres 0-100 mm) do samodzielnego stosowania. Udowodniono, że jest to ważny wskaźnik doświadczalnego, klinicznego i przewlekłego bólu.

Do oceny klinicznej leczenia zostanie wykorzystana ocena globalna pacjentów i lekarzy.

Jakość życia zostanie oceniona za pomocą fińskiego kwestionariusza 15-D

Oceny bezpieczeństwa:

Podczas badań przesiewowych pacjentów należy ocenić pod kątem aktywnych i utajonych zakażeń gruźlicą za pomocą PPD i prześwietlenia klatki piersiowej (jeśli nie było dostępne w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym) oraz szczegółowego przeglądu historii medycznej pacjentów. Również na badaniu przesiewowym zostanie wykonane badanie T SPOT-TB.

Wszyscy pacjenci otrzymujący badany lek zostaną włączeni do analizy bezpieczeństwa. Obserwacja bezpieczeństwa będzie kontynuowana do 70 dni po ostatnim wstrzyknięciu badanego leku. Bezpieczeństwo będzie oceniane na podstawie zbierania AE, badania fizykalnego, parametrów życiowych i parametrów laboratoryjnych przez cały okres badania. Parametry laboratoryjne bezpieczeństwa (pełna morfologia krwi, ALT, AST, CRP, OB) zostaną ocenione na początku leczenia i na końcu leczenia badanym lekiem w 6. tygodniu. Zdarzenia niepożądane będą zgłaszane do lokalnej Komisji Etyki i Narodowej Agencji Leków zgodnie z rozporządzeniem 2/2004 Kliniczne Badania Medyczne na Ludziach.

Przegląd statystyczny:

Wielkość próbki:

Przewiduje się, że planowana wielkość próby 33 w każdym ramieniu zapewni 80% mocy do wykrycia średniej różnicy 25 w VAS bólu nóg po 6 tygodniach na dwustronnym poziomie alfa 0,0125, przy założeniu, że odchylenie standardowe wynosi 20. W przypadku Oswestry Disability Index (ODI) 33 pacjentów w każdym ramieniu zapewniłoby to 80% mocy do wykrycia średniej różnicy wynoszącej 16 w wyniku ODI na dwustronnym poziomie alfa równym 0,0125, przy założeniu odchylenia standardowego równego 13. Wybrano poziom alfa 0,0125, aby skorygować wielokrotne testy spowodowane przez dwie główne zmienne punktu końcowego i dwa porównania dla każdej zmiennej, placebo w porównaniu z dwiema różnymi dawkami aktywnego leczenia. Obliczenie wielkości próby opiera się na założeniu normalności; jednakże ostateczna analiza zostanie przeprowadzona metodą nieparametryczną. Jednak użycie wartości bazowej jako współzmiennej w analizie powinno zrekompensować utratę mocy wynikającą z zastosowania metody swobodnego rozkładu.

Analiza statystyczna głównych punktów końcowych:

Celem badania jest wykazanie skuteczności adalimumabu w porównaniu z placebo za pomocą Oswestry Disability Index i Leg Pain VAS w 6. tygodniu. Aby utrzymać ogólny 5% poziom istotności pierwszorzędowych punktów końcowych, zostanie zastosowana korekta Bonferroniego, tj. w czterech testach istotności zastosowanych do pierwotnej hipotezy; wartość p powinna być mniejsza niż 0,0125, aby można ją było uznać za istotną statystycznie.

Jako podstawowa metoda analizy, nieparametryczna analiza kowariancji z wartością wyjściową jako współzmienną zostanie zastosowana do ODI i VAS bólu nóg w tygodniu 6 oddzielnie dla adalimumabu w dawce 40 mg co tydzień w porównaniu z placebo i adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień w porównaniu z placebo. Populacja zgodna z zamiarem leczenia zostanie wykorzystana w analizie pierwotnej.

Wszystkie dane pacjentów zostaną ocenione zgodnie z zasadą zamiaru leczenia.

Dla drugorzędnych punktów końcowych korekta Bonferroniego zostanie zastosowana na poziomie punktów końcowych.

Lek ratunkowy:

Lek ratunkowy zostanie zorganizowany w przypadku braku skuteczności według uznania badacza. W przypadku wystąpienia objawów ogona końskiego lub objawów dużych ubytków neurologicznych zostanie przeprowadzona operacja. Również jeśli lek zostanie uznany za niepowodzenie w ocenie klinicznej badacza, pacjenci będą mieli możliwość oceny pod kątem operacji dysku.