ADALISKIAS: Adalimumab bei akutem Bandscheibenvorfall

Ziele dieser Studie:

Es wird angenommen, dass TNF-alpha eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Ischias spielt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab im Vergleich zu Placebo bei der Behandlung des akuten Bandscheibenvorfalls wird bis zu 12 Monate nach Beginn der medikamentösen Behandlung der Studie verglichen. Hauptziel der Studie ist die Bewertung der klinischen Funktionalität der Patienten mit Oswestry Disability Score und VAS (Bein- und Rückenschmerzen) am Ende der medikamentösen Behandlung der Studie in Woche 6. Sekundäre Ziele bestehen darin, den Bedarf an operativer Behandlung, Krankheitstage, Schmerzmittelkonsum und Lebensqualität zwischen den beiden Studiengruppen bis zu 12 Monate nach Beginn der medikamentösen Behandlung zu vergleichen.

Patienten und Studienmedikamente:

Die Studienpopulation besteht aus 99 Patienten mit Ischias, die durch einen Bandscheibenvorfall verursacht wurden. Die Patienten werden in drei Arme randomisiert: 33 Patienten erhalten jede Woche 40 mg Adalimumab, 33 Patienten erhalten jede zweite Woche 40 mg Adalimumab und 33 Patienten erhalten Placebo. Die Behandlungsdauer des Studienmedikaments beträgt sechs Wochen.

Die Studienpopulation wird aus der Patientenpopulation mit schweren Ischiassymptomen entnommen, die an die Wirbelsäuleneinheit der Abteilung für Physikalische und Rehabilitationsmedizin im Kuopio-Universitätskrankenhaus geschickt werden. Die Patienteninformationen werden von den Prüfärzten beim ersten Besuch mündlich gegeben und es wird auch ein Patienteninformationsschreiben abgegeben. Die Einverständniserklärung wird vom Patienten und dem Prüfer vor allen studienbezogenen Verfahren unterzeichnet. Der Patient erhält eine Kopie der schriftlichen Informationen und eine unterschriebene Einverständniserklärung. Der Patient hat das Recht, seine Teilnahme jederzeit ohne Angabe von Gründen abzubrechen.

Die Randomisierung erfolgt in Gruppen, in denen das Ausmaß des Bandscheibenvorfalls und das Geschlecht berücksichtigt werden. In Notfällen wird die Randomisierung mit der Entscheidung des Prüfarztes eröffnet. Für jeden Patienten sind 8 Besuche vor Ort erforderlich. Beim Basisbesuch (Besuch 0) werden die Anamnese sowie die Ausschluss- und Einschlusskriterien überprüft und eine MRT durchgeführt. Bei Besuch 1 werden die visuelle Analogskala, der Oswestry-Behinderungsindex und der Fragebogen zur Lebensqualität (15-D) sowie eine klinische Untersuchung der Patienten durchgeführt. Falls das MRT bereits zum Basistermin verfügbar ist, kann der Besuch mit Besuch 1 kombiniert werden. Bei den Nachuntersuchungen (1 Woche, 2 Wochen, 4 Wochen, 3 Monate, 6 Monate und 12 Monate nach der ersten Injektion) wurden visuelle Analogskala, Oswestry-Behinderungsindex und Fragebogen zur Lebensqualität (15-D) verwendet, Patients and Physicians Global Es werden Beurteilungen und klinische Untersuchungen der Patienten durchgeführt und die unerwünschten Ereignisse werden aufgezeichnet. Wenn die Studienmedikation die Ischiassymptome nicht ausreichend lindert, wird eine Bandscheibenoperation mit Entscheidung des Prüfarztes und des Neurochirurgen oder Orthopäden bei einem Besuch nach 6 Wochen beurteilt. Bei sehr schweren Symptomen und Anzeichen, schwerwiegenden neurologischen Symptomen oder unerträglichen Schmerzen wird die Operation in jeder Phase der Studie evaluiert (siehe Notfallmedikation).

Die Patientendaten werden im CRF erfasst und die Daten stammen aus Patientenakten, wo bei jedem Besuch vor Ort auch Krankheitstage und die Einnahme von Schmerzmitteln erfasst werden. Die Medikamente und die Anamnese des Patienten werden bei Besuch 1 erhoben. Die unerwünschten Ereignisse werden bei jedem Besuch ausgewertet und in den Patientenakten und im CRF erfasst.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine ermittlerbasierte Studie, die im Wirbelsäulenzentrum der Abteilung für Physikalische und Rehabilitationsmedizin des Universitätsklinikums Kuopio durchgeführt wird. Die Labor- und Bildgebungsstudien werden in den Abteilungen Klinische Chemie und Radiologie durchgeführt. Wenn eine Operation erforderlich ist, wird die Abteilung für Neurochirurgie und Orthopädie hinzugezogen. Die Abbott Laboratories Ltd wird die Studienmedikation bereitstellen. Adalimumab ist in Finnland zur Behandlung von rheumatoider Arthritis zugelassen. Das Studienmedikament wird beim Besuch vor Ort vom Prüfarzt verabreicht. Die Injektionen für Woche 3 und 5 werden vom Probanden zu Hause verabreicht.

Wirksamkeitsbewertungen:

Zur Bestätigung der klinischen Diagnose von Ischias wird eine Magnetresonanztomographie mit dem klinischen Scanner Siemens Avant 1,5 T (Siemens, Erlangen, Deutschland) verwendet. Die neuronale Beeinträchtigung wird nach dem System von Pfirrmann et al. beurteilt. von Grad 0 (kein Kompromiss, normal) bis Grad 1 (Kontakt), Grad 2 (Abweichung) und Grad 3 (Kompression).

Die subjektive Behinderung wird anhand des Oswestry Disability Index (0-100 %) gemessen, wobei 0 % keine Behinderung und 100 % eine extrem schwere Behinderung bedeutet.

Das Schmerzempfinden wird mit der selbst verabreichten visuellen Analogskala VAS (Bereich 0–100 mm) gemessen. Es hat sich als gültiger Index für experimentelle, klinische und chronische Schmerzen erwiesen.

Das Global Assessment von Patienten und Ärzten dient der klinischen Bewertung der Behandlung.

Die Lebensqualität wird anhand des finnischen 15-D-Fragebogens bewertet

Sicherheitsbewertungen:

Beim Screening müssen die Patienten anhand einer PPD und einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs (sofern in den letzten 3 Monaten vor dem Screening nicht verfügbar) und einer detaillierten Überprüfung der Krankengeschichte des Probanden auf aktive und latente Tuberkuloseinfektionen untersucht werden. Außerdem wird beim Screening ein T-SPOT-TB-Test durchgeführt.

Alle Patienten, die das Studienmedikament erhalten, werden in die Sicherheitsanalyse einbezogen. Die Sicherheitsüberwachung wird bis 70 Tage nach der letzten Injektion des Studienmedikaments fortgesetzt. Die Sicherheit wird während des gesamten Studienzeitraums durch AE-Sammlung, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen und Laborparameter bewertet. Sicherheitslaborparameter (Blutbild, ALT, AST, CRP, ESR) werden zu Studienbeginn und am Ende der medikamentösen Behandlung der Studie in Woche 6 ausgewertet. Unerwünschte Ereignisse werden der örtlichen Ethikkommission und der National Agency of Medicine gemäß der Verordnung 2/2004 über klinische Arzneimittelstudien am Menschen gemeldet.

Statistische Überprüfung:

Probengröße:

Die geplante Stichprobengröße von 33 in jedem Arm wird voraussichtlich eine Aussagekraft von 80 % bieten, um nach 6 Wochen einen mittleren Unterschied von 25 im Beinschmerz-VAS bei einem zweiseitigen Alpha-Wert von 0,0125 zu erkennen, unter der Annahme, dass die Standardabweichung 20 beträgt. Für den Oswestry Disability Index (ODI) würden 33 Patienten in jedem Arm eine Aussagekraft von 80 % liefern, um einen mittleren Unterschied von 16 im ODI-Score bei einem zweiseitigen Alpha-Wert von 0,0125 zu erkennen, unter der Annahme einer Standardabweichung von 13. Der Alpha-Wert von 0,0125 wurde ausgewählt, um die mehrfachen Tests zu korrigieren, die durch zwei primäre Endpunktvariablen und zwei Vergleiche für jede Variable, Placebo gegenüber den beiden unterschiedlichen Dosen der aktiven Behandlung, verursacht wurden. Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf der Normalitätsannahme; Die endgültige Analyse wird jedoch mit einer nichtparametrischen Methode durchgeführt. Allerdings sollte die Verwendung des Basiswerts als Kovariate in der Analyse die verlorene Aussagekraft aufgrund der Verwendung der verteilungsfreien Methode kompensieren.

Statistische Analyse der primären Endpunkte:

Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit von Adalimumab gegenüber Placebo anhand des Oswestry Disability Index und des Beinschmerz-VAS in Woche 6 zu demonstrieren. Um das Gesamtsignifikanzniveau der primären Endpunkte von 5 % aufrechtzuerhalten, wird eine Bonferroni-Anpassung angewendet, d. h. in den vier Signifikanztests, die auf die Primärhypothese angewendet werden; Der p-Wert sollte unter 0,0125 liegen, um als statistisch signifikant zu gelten.

Als primäre Analysemethode wird die nichtparametrische Analyse der Kovarianz mit dem Ausgangswert als Kovariate auf ODI und Beinschmerz-VAS in Woche 6 angewendet, getrennt für Adalimumab 40 mg jede Woche im Vergleich zu Placebo und Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen im Vergleich zu Placebo. In der Primäranalyse wird die Intent-to-Treat-Population verwendet.

Alle Patientendaten werden nach dem Intent-to-Treat-Prinzip ausgewertet.

Für die sekundären Endpunkte wird eine Bonferroni-Anpassung auf Endpunktebene angewendet.

Notfallmedikamente:

Bei mangelnder Wirksamkeit werden nach Ermessen des Prüfarztes Notfallmedikamente angeordnet. Wenn Cauda-Equine-Symptome oder Anzeichen großer neurologischer Defekte auftreten, wird eine Operation durchgeführt. Auch wenn das Medikament nach klinischer Beurteilung durch den Prüfer als Fehlschlag eingestuft wird, haben die Patienten die Möglichkeit, sich für eine Bandscheibenoperation untersuchen zu lassen.