LGX818 联合 MEK162 治疗 BRAF 依赖性晚期实体瘤成年患者的 Ib/II 期研究
2024年2月15日 更新者：Pfizer
LGX818 联合 MEK162 治疗 BRAF V600 依赖性晚期实体瘤成年患者的 Ib/II 期、多中心、开放标签、剂量递增研究
这是一项多中心、开放标签、剂量发现、Ib 期剂量递增研究，以估计 LGX818 和 MEK162 的双重组合以及 LGX818 和 MEK162 的三重组合的 MTD(s) 和/或 RP2D(s) LEE011，随后分别进行了 II 期部分，以评估临床疗效并进一步评估组合在选定患者群体中的安全性。
口服 LGX818 和 MEK162 将连续给药。
口服 LEE011 将每天给药一次，持续三周，推迟一周。
患者将接受治疗，直到疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意，以先发生者为准。
一个周期定义为 28 天。
该试验的剂量递增部分将在患有 BRAF V600 依赖性晚期实体瘤的成年患者中进行，预计将至少招募 18 名双重组合患者和至少 12 名三重组合患者。
剂量递增将由贝叶斯逻辑回归模型 (BLRM) 指导。
在 MTD / RP2D 声明之后，患者将被纳入三个二期组合的双组合和一个二期组合的三联组合。
停用研究药物后，将对所有患者进行为期 30 天的随访以进行安全性评估。
所有参加该研究 II 期部分的患者都将接受生存跟踪。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
189
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Quebec
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Montreal、Quebec、加拿大、H3T 1E2
- Sir Mortimer B. Davis-Jewish General Hospital
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Milan、意大利、20162
- ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda - Presidio Ospedaliero Ospedale Niguarda Ca' Granda
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Napoli、意大利、80131
- Istituto Nazionale Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori Fondazione Giovanni Pascale
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Campania
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Naples、Campania、意大利、80131
- IRCCS Fondazione Pascale
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Napoli、Campania、意大利、80131
- Azienda Ospedaliera Monaldi
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Napoli、Campania、意大利、80131
- Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II
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Singapore、新加坡、169610
- National Cancer Centre Singapore
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Vlaams Brabant
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Leuven、Vlaams Brabant、比利时、3000
- UZ Leuven- Gasthuisberg Campus
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Paris、法国、75010
- Hopital Saint Louis
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Paris、法国、75475
- Service de radiologie - Hopital Saint Louis
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North Sydney、澳大利亚、2065
- Melanoma Institute Australia
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New South Wales
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Camperdown、New South Wales、澳大利亚、02050
- Chris O'Brien Lifehouse Hospital
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North Sydney、New South Wales、澳大利亚、2060
- Melanoma Institute Australia
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Northmead、New South Wales、澳大利亚、2152
- Westmead Hospital-Redbank Rd
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Westmead、New South Wales、澳大利亚、2145
- Westmead Hospital
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Westmead、New South Wales、澳大利亚、2145
- Westmead Hospital-Redbank Rd
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St.Gallen、瑞士、9007
- Kantonsspital St. Gallen
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Zurich
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Zurich-Airport、Zurich、瑞士、8058
- University Hospital Zürich, Dermatology
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Florida
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Tampa、Florida、美国、33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc.
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Tampa、Florida、美国、33612
- Moffitt McKinley Outpatient Center
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Ophthalmic Consultants of Boston Inc (OCB)
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- The University of Texas MD Anderson Cancer Center
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Barcelona、西班牙、08035
- Hospital Universitario Vall d'Hebron - PPDS
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Madrid、西班牙、28050
- Hospital Universitario HM Sanchinarro ? CIOCC
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
经组织学确诊为局部晚期或转移性黑色素瘤（根据美国癌症联合委员会 [AJCC] 的 IIIB 至 IV 期），或经证实诊断为不可切除的晚期转移性结直肠癌 (mCRC)，或经申办方同意的任何其他适应症，尽管先前接受过抗肿瘤治疗，但疾病仍在进展，或者没有进一步有效的标准治疗
- BRAF V600E 突变或任何其他 BRAF V600 突变的书面文件
- 由 RECIST v1.1 确定的可测量疾病的证据
- 世界卫生组织 (WHO) 绩效状况 ≤ 2
- 所有育龄女性在首次研究剂量前 72 小时内血清妊娠试验阴性
排除标准：
先前用 RAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂治疗后疾病进展
- 有症状或未经治疗的软脑膜疾病
- 有症状的脑转移。 不允许患者接受酶诱导抗癫痫药物
- 已知的急性或慢性胰腺炎
- 视网膜疾病、视网膜静脉阻塞或眼病的病史或当前证据
- 有临床意义的心脏病
- 筛选/基线时实验室值异常的患者
- 可能显着改变口服 LGX818/MEK162 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病
- 既往或并发恶性肿瘤
- 孕妇或哺乳期妇女
- 对于在三联组合中添加 LEE011，先天性长 QT 综合征或意外心源性猝死和/或低钾血症 CTCAE ≥ 3 级家族史，基线脑转移，凝血结果异常 PT/INR >1.5 x ULN 或 aPTT >1.5 x ULN。
其他协议定义的包含/排除标准可能适用
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：双组合
LGX818 QD 和 MEK162 BID
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实验性的：三重组合
LGX818 QD 和 MEK162 BID 和 LEE011 QD 开 3 周，停 1 周。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者数量：1b 阶段
大体时间：1b 期：第 1 周期（首次给药 LGX818 和 MEK162 或 LGX818 和 MEK162 和 LEE011 后 28 天）
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DLT 被定义为至少可能与研究药物相关、临床相关、与疾病、疾病进展、并发疾病或合并用药无关的不良事件或异常实验室值（小于等于) LGX818 和 MEK162 或 LGX818 和 MEK162 和 LEE011（第 1 周期）首次给药后 <=28 天，并且符合研究的定义标准。
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1b 期：第 1 周期（首次给药 LGX818 和 MEK162 或 LGX818 和 MEK162 和 LEE011 后 28 天）
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第 16 周的疾病控制率 (DCR)：第 2 阶段，第 1 组（mCRC 参与者）
大体时间：第 2 阶段：第 16 周
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DCR 定义为具有完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 或疾病稳定 (SD) 最佳总体缓解的参与者百分比。
根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1：CR定义为所有靶病灶和非靶病完全消失。
所有节点（无论是目标节点还是非目标节点）的短轴减小量都必须小于 (<)10 毫米 [mm]）。
PR 被定义为所有目标病灶的直径总和较基线下降大于等于 (>=) 30% (%)，以基线直径总和为参考。
SD 被定义为既没有达到 PR 或 CR 的充分收缩，也没有达到进行性疾病 (PD) 的病灶增加。
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第 2 阶段：第 16 周
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客观缓解率 (ORR)：第 2 阶段，第 2、3 和 A 组
大体时间：第2阶段：从给药第1天开始直至达到完全缓解或部分缓解（第2阶段治疗的最大暴露时间为111.5个月]
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ORR 定义为具有最佳 CR 或 PR 总体反应的参与者的百分比。
根据 RECIST v1.1，CR 定义为所有目标病变和非目标疾病完全消失。
所有节点（无论是目标节点还是非目标节点）的短轴减小量都必须小于 10 毫米。
PR被定义为所有目标病灶的直径总和较基线下降≥30%，以基线直径总和作为参考。
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第2阶段：从给药第1天开始直至达到完全缓解或部分缓解（第2阶段治疗的最大暴露时间为111.5个月]
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出现治疗紧急不良事件 (TEAE) 的参与者人数：3/4 级的总体成绩和 AE：1b 期
大体时间：1b 期：最后一次给药后第 1 天至 30 天（1b 期的最大治疗暴露时间为 118.3 个月）
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AE 是参与者或临床研究参与者发生的任何不良医疗事件，暂时与研究干预的使用相关，无论是否被认为与研究干预相关。
TEAE 是指在治疗期间（从最后一次给药后第 1 天到 30 天的时间）发生的发病日期的事件。
根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版对 AE 进行分级，1 级表示轻度 AE，2 级表示中度 AE，3 级表示严重 AE，4 级表示危及生命的后果；表明紧急干预。
5 级表示与 AE 相关的死亡。
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1b 期：最后一次给药后第 1 天至 30 天（1b 期的最大治疗暴露时间为 118.3 个月）
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具有 TEAE 的参与者数量：3/4 年级的总体成绩和 AE：第 2 阶段
大体时间：第 2 阶段：最后一次给药后第 1 天至 30 天（第 2 阶段的最大治疗暴露时间为 111.5 个月）
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AE 是参与者或临床研究参与者发生的任何不良医疗事件，暂时与研究干预的使用相关，无论是否被认为与研究干预相关。
TEAE 是指在治疗期间（从最后一次给药后第 1 天到 30 天的时间）发生的发病日期的事件。
根据 CTCAE 4.03 版对 AE 进行分级，1 级表示轻度 AE，2 级表示中度 AE，3 级表示严重 AE，4 级表示危及生命的后果；表明紧急干预。
5 级表示与 AE 相关的死亡。
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第 2 阶段：最后一次给药后第 1 天至 30 天（第 2 阶段的最大治疗暴露时间为 111.5 个月）
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恩科拉非尼、Binimetinib、Ribociclib、Binimetinib 和 Ribociclib 代谢物的终末相 (AUCinf) 外推，浓度-时间曲线下从时间零到无穷大的面积：1b 期
大体时间：第 1b 阶段：第 1 周期第 1 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时 (hr)
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AUCinf 的测量单位为小时*纳克每毫升 (h*ng/mL)。
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第 1b 阶段：第 1 周期第 1 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时 (hr)
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Encorafenib、Binimetinib、Ribociclib、Binimetinib 和 Ribociclib 代谢物从零时间到最后可测量浓度采样时间 (AUClast) 的浓度-时间曲线下面积：1b 期
大体时间：阶段 1b：第 1 周期第 1 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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阶段 1b：第 1 周期第 1 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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Encorafenib、Binimetinib、Ribociclib、Binimetinib 和 Ribociclib 代谢物的稳态 AUClast (AUClast,ss)：1b 期
大体时间：阶段 1b：第 1 周期第 15 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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阶段 1b：第 1 周期第 15 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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Encorafenib、Binimetinib、Ribociclib、Binimetinib 和 Ribociclib 代谢物首次给药 (AUCtau) 后从零时间到 Tau 的浓度-时间曲线下面积：1b 期
大体时间：阶段 1b：第 1 周期第 1 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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阶段 1b：第 1 周期第 1 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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Encorafenib、Binimetinib 和 Ribociclib、Binimetinib 和 Ribociclib 代谢物的稳态 AUCtau (AUCtau,ss)：1b 期
大体时间：阶段 1b：第 1 周期第 15 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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阶段 1b：第 1 周期第 15 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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Encorafenib、Binimetinib、Ribociclib 的最大观察血浆浓度 (Cmax) Binimetinib 和 Ribociclib 的代谢物：1b 期
大体时间：阶段 1b：第 1 周期第 1 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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阶段 1b：第 1 周期第 1 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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Encorafenib、Binimetinib、Ribociclib、Binimetinib 和 Ribociclib 代谢物的稳态 Cmax (Cmax,ss)：1b 期
大体时间：阶段 1b：第 1 周期第 15 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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阶段 1b：第 1 周期第 15 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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Encorafenib、Binimetinib、Ribociclib、Binimetinib 和 Ribociclib 代谢物的消除半衰期 (t1/2)：1b 期
大体时间：阶段 1b：第 1 周期第 1 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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阶段 1b：第 1 周期第 1 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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Encorafenib、Binimetinib、Ribociclib、Binimetinib 和 Ribociclib 代谢物的稳态 t1/2 (t1/2,ss)：1b 期
大体时间：阶段 1b：第 1 周期第 15 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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阶段 1b：第 1 周期第 15 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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Encorafenib、Binimetinib、Ribociclib 的累积率 (RA) Binimetinib 和 Ribociclib 的代谢物：1b 期
大体时间：第 1b 阶段：第 1 周期第 1 天和第 15 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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累积比率计算为AUCtau,ss/AUCtau。
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第 1b 阶段：第 1 周期第 1 天和第 15 天给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 和 24 小时
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客观缓解率 (ORR)：1b 阶段
大体时间：1b期：从给药第1天起直至达到完全缓解或部分缓解（1b期治疗的最大暴露时间为118.3个月）
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ORR 定义为具有最佳 CR 或 PR 总体反应的参与者的百分比。
根据 RECIST v1.1，CR 定义为所有目标病变和非目标疾病完全消失。
所有节点（无论是目标节点还是非目标节点）的短轴减小量都必须小于 10 毫米。
PR 定义为所有目标病灶的直径总和较基线下降≥30%，以基线直径总和作为参考。
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1b期：从给药第1天起直至达到完全缓解或部分缓解（1b期治疗的最大暴露时间为118.3个月）
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无进展生存期 (PFS)：第 2 阶段
大体时间：第 2 阶段：从研究药物开始直至记录 PD 或因任何原因或审查日期导致的死亡（第 2 阶段治疗的最大暴露时间为 111.5 个月）
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PFS 定义为从研究治疗开始到事件发生日期的时间，事件定义为首次记录的进展或因任何原因导致的死亡。
如果参与者没有发生事件，则在最后一次充分的肿瘤评估之日对 PFS 进行审查。
根据 RECIST 1.1，PD= 所有测量的目标病灶的直径总和至少增加 20%，以基线时或之后记录的所有目标病灶的最小直径总和作为参考。
除了 20% 的相对增量外，总和还必须证明绝对增量至少为 5 mm^2。
现有非目标病变的明确进展。
采用Kaplan-Meier法进行分析。
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第 2 阶段：从研究药物开始直至记录 PD 或因任何原因或审查日期导致的死亡（第 2 阶段治疗的最大暴露时间为 111.5 个月）
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响应时间 (TTR)：第 2 阶段
大体时间：第 2 阶段：从治疗开始之日起至首次记录客观肿瘤反应之日（第 2 阶段治疗的最大暴露时间为 111.5 个月）
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TTR 被定义为从第一次研究治疗剂量到首次记录客观肿瘤反应（在已确认客观反应（CR 或 PR）的参与者中记录）的时间。
根据 RECIST v1.1，CR 定义为所有目标病变和非目标疾病完全消失。
所有节点（无论是目标节点还是非目标节点）的短轴减小量都必须小于 10 毫米。
PR 定义为所有目标病灶的直径总和较基线下降≥30%，以基线直径总和作为参考。
采用Kaplan-Meier法进行分析。
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第 2 阶段：从治疗开始之日起至首次记录客观肿瘤反应之日（第 2 阶段治疗的最大暴露时间为 111.5 个月）
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响应持续时间 (DOR)：第 2 阶段
大体时间：第 2 阶段：从首次记录客观肿瘤反应之日到首次记录客观肿瘤进展或因潜在癌症导致死亡，以先发生者为准（第 2 阶段治疗的最大暴露时间为 111.5 个月）
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DOR 被定义为从第一次记录客观肿瘤反应到第一次记录客观肿瘤进展或因潜在癌症死亡的时间，以首先发生在具有确认的客观反应（CR 或 PR）的参与者中为准。
根据 RECIST v1.1，CR 定义为所有目标病变和非目标疾病完全消失。
所有节点（无论是目标节点还是非目标节点）的短轴减小量都必须小于 10 毫米。
PR 定义为所有目标病灶的直径总和较基线下降≥30%，以基线直径总和作为参考。
采用Kaplan-Meier法进行分析。
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第 2 阶段：从首次记录客观肿瘤反应之日到首次记录客观肿瘤进展或因潜在癌症导致死亡，以先发生者为准（第 2 阶段治疗的最大暴露时间为 111.5 个月）
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总体生存期 (OS)：第 2 阶段
大体时间：第 2 阶段：从研究治疗开始日期到死亡日期或审查日期（第 2 阶段治疗的最大暴露时间为 111.5 个月）
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OS 定义为从随机分组/开始治疗之日到因任何原因死亡之日的时间。
如果不知道参与者是否死亡，则在最后一次接触之日对生存情况进行审查。
使用Kaplan-Meier方法进行分析。
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第 2 阶段：从研究治疗开始日期到死亡日期或审查日期（第 2 阶段治疗的最大暴露时间为 111.5 个月）
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使用潜在预测标记进行肿瘤组织分子改变的参与者数量：1b 期
大体时间：第 1b 阶段：基线
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使用以下潜在的预测标记物确定肿瘤组织的分子改变：生物标记物，如 V-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B1 (BRAF)、V-Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (KRAS)、磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) ）、磷脂酰肌醇3'激酶催化α多肽（PIK3CA）、表皮生长因子受体（EGFR）。
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第 1b 阶段：基线
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使用潜在预测标记对肿瘤组织进行分子改变的参与者数量：第 2 阶段
大体时间：第 2 阶段：基线
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使用以下潜在的预测标记物确定肿瘤组织的分子改变：BRAF、HRAS、KRAS、神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物（NRAS）、PTEN、PIK3CA、丝裂原激活蛋白激酶1（MAP2K1）、丝裂原激活蛋白激酶2（ MAP2K2)、EGFR。
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第 2 阶段：基线
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
调查人员
- 研究主任：Pfizer Pfizer CT.gov Call Center、Pfizer
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2012年5月28日
初级完成 (实际的)
2023年3月9日
研究完成 (实际的)
2023年3月9日
研究注册日期
首次提交
2012年2月1日
首先提交符合 QC 标准的
2012年3月2日
首次发布 (估计的)
2012年3月5日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年3月13日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年2月15日
最后验证
2024年2月1日
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- CMEK162X2110
- C4221005 (其他标识符：Alias Study Number)
- 2011-005875-17 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
辉瑞将提供对个人去识别参与者数据和相关研究文件（例如
协议、统计分析计划 (SAP)、临床研究报告 (CSR)）根据合格研究人员的要求，并遵守某些标准、条件和例外情况。
有关辉瑞数据共享标准和请求访问流程的更多详细信息，请访问：https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests。
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.