二线帕唑帕尼肾细胞癌 (RCC) 研究。 CTRIAL-IE (ICORG) 10-01，V5

纳入标准：

1. 在执行特定于研究的程序或评估之前，受试者必须提供书面知情同意书，并且必须愿意遵守治疗和跟进。

   作为受试者常规临床管理的一部分进行的程序（例如，血细胞计数、影像学研究）和在签署知情同意书之前获得的程序可用于筛选或基线目的，前提是这些程序是按照协议中的规定进行的。

   注意：没有必要在协议指定的筛选窗口内获得知情同意。

2. 年龄 ≥ 18 岁
3. 转移性/不可切除的透明细胞型肾细胞癌或具有透明细胞组织学成分的诊断
4. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0-1
5. RECIST 标准（1.1 版）的可测量疾病

6. 符合条件的患者必须接受舒尼替尼治疗至少 12 周（2 个周期）。 现场调查员根据 CT 扫描和其他适当的临床文件评估，患者必须有舒尼替尼治疗后疾病进展的证据。 接受舒尼替尼治疗 12 周（2 个周期）但由于毒性而不是疾病进展而停药的患者也符合本研究的条件。

   研究者应了解患者对先前舒尼替尼治疗的不耐受/毒性，并在评估帕唑帕尼研究的资格时考虑到这一点。

   既往接受过替西罗莫司或依维莫司治疗的患者也有资格参加试验。

   不允许使用贝伐珠单抗、索拉非尼、免疫疗法、化学疗法、生物疗法或研究疗法进行其他先前治疗。

   如果可测量的疾病在 RT 端口之外，则允许先前的放疗 (RT)。 RT 必须在注册前 > 2 周完成。

7. 如下定义的足够的器官系统功能

   适当器官功能系统实验室值的定义

   血液学 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 X 109/L 血红蛋白 ≥ 9 g/dL (5.6 mmol/L)

   血小板 > 或 = 100 X 10^9/L 凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比率 (INR)b < 或 = 1.2 X ULN 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) < 或 = 1.2 X ULN 肝总胆红素 < 或 = 1.5 X ULN 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST)c < 或 = 2.5 X ULN 肾血清肌酐 < 或 = 1.5 mg/dL (133 µmol/L) 或者，如果 >1.5 mg/dL：计算的肌酐清除率 ( ClCR)（附录 F）> 或 = 50 mL/min 尿蛋白与肌酐比值（UPC；附录 F）d <1

   • 受试者在筛选评估后的 7 天内可能没有输血。
   • 如果接受抗凝治疗的受试者的 INR 稳定并且在所需抗凝水平的推荐范围内，则受试者符合条件。
   • 不允许胆红素和 AST/ALT 同时升高超过 1.0 x ULN（正常上限）。
   • 如果 UPC > 或 = 1，则必须评估 24 小时尿蛋白。 受试者的 24 小时尿蛋白值必须 <1 g 才有资格。

8. 如果女性符合以下条件，则她有资格进入并参与本研究：

   非生育潜力（即生理上无法怀孕），包括任何有过以下经历的女性：

   • 子宫切除术
   • 双侧卵巢切除术（卵巢切除术）
   • 双侧输卵管结扎术
   • 不使用激素替代疗法 (HRT) 的绝经后受试者必须经历月经完全停止 ≥ 1 年并且年龄大于 45 岁，或者，在有疑问的情况下，促卵泡激素 (FSH) 值 >40 mIU/mL 和雌二醇值 < 40pg/mL (<140 pmol/L)。

   使用 HRT 的受试者必须经历月经完全停止 >= 1 年且年龄大于 45 岁，或者在开始 HRT 之前根据 FSH 和雌二醇浓度有绝经的书面证据

   生育能力，包括任何在研究治疗药物首次给药前 2 周内血清或尿液妊娠试验呈阴性的女性，最好尽可能接近首次给药，并同意采取充分的避孕措施。 如果始终按照产品标签和医生的指示使用，可接受的避孕方法如下：

   • 口服避孕药，联合使用或单独使用孕激素
   • 注射孕激素
   • 左炔诺孕酮植入物
   • 雌激素阴道环
   • 经皮避孕贴
   • 每年记录失败率低于 1% 的宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
   • 在女性受试者进入研究之前男性伴侣绝育（输精管切除术并记录无精子症），并且该男性是该受试者的唯一伴侣
   • 双重屏障方法：避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）和阴道杀精剂（泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）

   哺乳期女性受试者应在第一次研究药物给药前停止哺乳，并应在整个治疗期间和最后一次研究药物给药后 14 天内停止哺乳。

9. 左心室射血分数 > 或 = 超声心动图或 MUGA 评估的机构正常值下限

排除标准

1. 先前的恶性肿瘤。 注：患有另一种恶性肿瘤且已无病 3 年的受试者，或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗的原位癌病史的受试者符合条件。

2. 中枢神经系统 (CNS) 转移或软脑膜癌病的病史或临床证据，但既往接受过 CNS 转移治疗（手术加或减放疗、放射外科或伽玛刀）并满足以下所有 3 条标准的个体除外： a) 无症状，b) 在入组前 > 或 = 6 个月内没有活动性 CNS 转移的证据，并且 c) 不需要类固醇或酶诱导抗惊厥药 EIAC。

   仅当有临床指征或受试者有 CNS 转移病史时，才需要使用 CNS 影像学检查（计算机断层扫描 [CT] 或磁共振成像 [MRI]）进行筛查。

3. 临床上显着的胃肠道异常可能会增加胃肠道 (GI) 出血的风险，包括但不限于：

   • 活动性消化性溃疡病
   • 已知的管腔内转移性病灶伴疑似出血
   • 炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他会增加穿孔风险的胃肠道疾病
   • 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史。

4. 可能影响研究产品吸收的具有临床意义的胃肠道异常包括但不限于：

   • 吸收不良综合征
   • 胃或小肠的大切除术。
5. 存在不受控制的感染。
6. 使用 Bazett 公式延长校正后的 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒

7. 过去 6 个月内任何一种或多种以下心血管疾病的病史：

   • 心脏血管成形术或支架置入术
   • 心肌梗塞
   • 不稳定型心绞痛
   • 冠状动脉搭桥手术
   • 有症状的外周血管疾病

   • 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭 [http://www.abouthf.org/questions_stages.htm, 2009 年 12 月 8 日访问]

     • III 级（中度）：体力活动明显受限。 休息时感觉舒适，但少于日常活动会导致疲劳、心悸或呼吸困难。
     • IV 级（重度）：无法进行任何体力活动而不会感到不适。 休息时心功能不全的症状。 如果进行任何体力活动，不适感会增加。

8. 高血压控制不佳 [定义为收缩压 (SBP) ≥ 150 mmHg 或舒张压 (DBP) ≥ 90mmHg]。

   注意：在进入研究之前允许开始或调整抗高血压药物。 BP 必须重新评估两次，间隔至少 1 小时；在每种情况下，每次 BP 评估的（3 个读数的）SBP/DBP 平均值必须 <150/90 mmHg 才能使受试者符合研究条件（有关 BP 控制和重新评估的详细信息，请参阅附录 H - 入学前的评估）。

   注意：24 小时内的平均血压 <150/90 mm/Hg 是可以接受的。

9. 在过去 6 个月内有过脑血管意外史，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT)。

   注意：最近接受过至少 6 周治疗性抗凝剂治疗的 DVT 受试者符合条件

10. 研究药物首次给药前 28 天内的既往大手术或外伤和/或存在任何未愈合的伤口、骨折或溃疡（导管放置等手术不被认为是大手术）。
11. 活动性出血或出血素质的证据。
12. 已知的支气管内病变和/或浸润主要肺血管的病变。
13. 研究药物首次给药后 8 周内咯血超过 2.5 mL（或半茶匙）。
14. 任何可能影响受试者安全、提供知情同意或遵守研究程序的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况。
15. 在研究药物首次给药前和研究期间至少 14 天或药物的五个半衰期（以较长者为准）不能或不愿意停止使用第 6.2.4 节中列出的禁用药物。

16. 使用以下任何一种抗癌疗法进行治疗：

    • 帕唑尼首次给药前 14 天内进行过小手术或肿瘤栓塞
    • 如果可测量的疾病在 RT 端口之外，则允许先前的放疗 (RT)。 RT 必须在注册前 > 2 周完成。
    • 舒尼替尼、依维莫司或替西罗莫司在帕唑帕尼首次给药前 14 天内或药物的五个半衰期（以较长者为准）内 注意：不允许使用贝伐珠单抗、索拉非尼、免疫疗法、化学疗法、生物疗法或研究疗法进行其他先前治疗.
17. 先前抗癌治疗的任何持续毒性 > 1 级和/或严重程度正在进展，脱发除外。
18. 已知对与帕唑帕尼化学相关的药物有速发型或迟发型超敏反应或特异反应