Исследование почечно-клеточной карциномы (ПКР) пазопаниба второй линии. КТРИАЛ-ИЭ (ИКОРГ) 10-01, В5

Критерии включения:

1. Субъекты должны предоставить письменное информированное согласие до выполнения процедур или оценок, связанных с исследованием, и должны быть готовы соблюдать лечение и последующее наблюдение.

   Процедуры, проводимые в рамках рутинного клинического ведения субъекта (например, анализ крови, визуализирующие исследования) и полученные до подписания информированного согласия, могут использоваться для скрининга или в исходных целях при условии, что эти процедуры проводятся в соответствии с протоколом.

   Примечание. Нет необходимости получать информированное согласие в рамках окна скрининга, указанного в протоколе.

2. Возраст ≥ 18 лет
3. Диагностика метастатического/нерезектабельного почечно-клеточного рака светлоклеточного типа или с компонентом светлоклеточного гистологического исследования
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
5. Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST (версия 1.1)

6. Подходящие пациенты должны получать сунитиниб в течение как минимум 12 недель (2 цикла). Пациенты должны иметь признаки прогрессирования заболевания после лечения сунитинибом, по оценке исследователя на месте на основании компьютерной томографии и другой соответствующей клинической документации. Пациенты, которые получали сунитиниб в течение 12 недель (2 цикла), но прекратили прием препарата из-за токсичности, а не из-за прогрессирования заболевания, также имеют право на участие в этом исследовании.

   Исследователь должен знать о непереносимости/токсичности пациента при предшествующем лечении сунитинибом и учитывать это при оценке права на участие в исследовании пазопаниба.

   Пациенты, ранее получавшие лечение темсиролимусом или эверолимусом, также имеют право на участие в исследовании.

   Никакое другое предшествующее лечение бевацизумабом, сорафенибом, иммунотерапия, химиотерапия, биологическая терапия или экспериментальная терапия запрещены.

   Предыдущая лучевая терапия (ЛТ) допустима при условии, что измеримое заболевание находится за пределами порта ЛТ. RT должен быть завершен > 2 недель до регистрации.

7. Адекватная функция системы органов, как определено ниже

   Определения лабораторных показателей системы адекватных функций органов

   Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 X 109/л Гемоглобина ≥ 9 г/дл (5,6 ммоль/л)

   Тромбоциты > или = 100 X 10^9/л Протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО)b < или = 1,2 X ВГН Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < или = 1,2 X ВГН Печень Общий билирубин < или = 1,5 X ВГН Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ)c < или = 2,5 X ВГН Почечный сывороточный креатинин < или = 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) Или, если >1,5 мг/дл: расчетный клиренс креатинина ( ClCR) (Приложение F) > или = 50 мл/мин Отношение белка к креатинину в моче (UPC; Приложение F)d <1

   • Субъектам, возможно, не было переливания крови в течение 7 дней после скрининговой оценки.
   • Субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, имеют право на участие, если их МНО стабильно и находится в пределах рекомендуемого диапазона для желаемого уровня антикоагулянта.
   • Сопутствующее повышение уровня билирубина и АСТ/АЛТ более 1,0 x ВГН (верхняя граница нормы) не допускается.
   • Если UPC > или = 1, необходимо оценить белок мочи за 24 часа. Субъекты должны иметь 24-часовое значение белка мочи <1 г, чтобы иметь право на участие.

8. Женщина имеет право участвовать в этом исследовании, если она:

   Недетородный потенциал (т. е. физиологически неспособный забеременеть), включая любую женщину, у которой было:

   • Гистерэктомия
   • Двусторонняя овариэктомия (овариэктомия)
   • Двусторонняя перевязка маточных труб
   • Субъекты в постменопаузе, не использующие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), должны иметь полное прекращение менструаций в течение ≥ 1 года и быть старше 45 лет, ИЛИ, в сомнительных случаях, иметь значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)> 40 мМЕ/мл и значение эстрадиола <40 пг/мл (<140 пмоль/л).

   Субъекты, использующие ЗГТ, должны иметь полное прекращение менструаций в течение >= 1 года и быть старше 45 лет ИЛИ иметь документированные доказательства менопаузы, основанные на концентрации ФСГ и эстрадиола до начала ЗГТ.

   Способность к деторождению, включая любую женщину, у которой был отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, предпочтительно как можно ближе к первой дозе, и которая соглашается использовать адекватную контрацепцию. Приемлемыми методами контрацепции, если они используются последовательно и в соответствии как с этикеткой продукта, так и с инструкциями врача, являются следующие:

   • Оральные контрацептивы, либо комбинированные, либо только прогестагены
   • Инъекционный прогестаген
   • Имплантаты левоноргестре
   • Эстрогенное вагинальное кольцо
   • Пластыри для чрескожной контрацепции
   • Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС) с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год
   • Стерилизация партнера-мужчины (вазэктомия с подтверждением азооспермии) до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этого субъекта.
   • Метод двойного барьера: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или шейный/сводчатый колпачки) с вагинальным спермицидным средством (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий)

   Кормящие женщины должны прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и должны воздерживаться от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

9. Фракция выброса левого желудочка > или = нижний предел институциональной нормы по данным эхокардиографии или MUGA

Критерий исключения

1. Предшествующее злокачественное новообразование. Примечание. Подходят субъекты, у которых было другое злокачественное новообразование и у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет, или субъекты с полной резекцией в анамнезе немеланоматозной карциномы кожи или успешно вылеченной карциномой in situ.

2. Анамнез или клинические признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеального карциноматоза, за исключением лиц, которые ранее лечили метастазы в ЦНС (хирургическое вмешательство плюс или минус лучевая терапия, радиохирургия или гамма-нож) и соответствуют всем 3 из следующих критериев: а) бессимптомны, б) у них не было признаков активных метастазов в ЦНС в течение > или = 6 месяцев до включения в исследование, и в) не было потребности в стероидах или фермент-индуцирующих противосудорожных препаратах EIAC.

   Скрининг с визуализацией ЦНС (компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография [МРТ]) требуется только при наличии клинических показаний или если у субъекта в анамнезе имеются метастазы в ЦНС.

3. Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая, но не ограничиваясь:

   • Активная пептическая язва
   • Известные внутрипросветные метастатические поражения с подозрением на кровотечение
   • Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
   • Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

4. Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, включая, но не ограничиваясь:

   • Синдром мальабсорбции
   • Большая резекция желудка или тонкой кишки.
5. Наличие неконтролируемой инфекции.
6. Удлинение скорректированного интервала QT (QTc) > 480 мс по формуле Базетта

7. История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

   • Кардиальная ангиопластика или стентирование
   • Инфаркт миокарда
   • Нестабильная стенокардия
   • Аортокоронарное шунтирование
   • Симптоматическое заболевание периферических сосудов

   • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) [http://www.abouthf.org/questions_stages.htm, по состоянию на 8 декабря 2009 г.]

     • Класс III (умеренный): выраженное ограничение физической активности. Комфортен в покое, но менее обычная активность вызывает усталость, сердцебиение или одышку.
     • Класс IV (тяжелый): неспособность выполнять любую физическую активность без дискомфорта. Симптомы сердечной недостаточности в покое. При любых физических нагрузках дискомфорт усиливается.

8. Плохо контролируемая артериальная гипертензия [определяется как систолическое артериальное давление (САД) ≥150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥90 мм рт.ст.].

   Примечание. До включения в исследование разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов. АД необходимо повторно оценивать в двух случаях с промежутком не менее 1 часа; в каждом из этих случаев средние (из 3 показаний) значения САД/ДАД при каждой оценке АД должны быть <150/90 мм рт. ст., чтобы субъект соответствовал критериям для участия в исследовании (см. -оценка перед зачислением на учебу).

   Примечание. Допустимо среднее АД за 24 часа <150/90 мм рт.ст.

9. История нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), тромбоэмболию легочной артерии или нелеченый тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев.

   Примечание. Подходят субъекты с недавним ТГВ, получавшие терапевтические антикоагулянты в течение не менее 6 недель.

10. Предыдущая серьезная операция или травма в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и/или наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы (такие процедуры, как установка катетера, не считаются серьезными).
11. Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза.
12. Известные эндобронхиальные поражения и/или поражения, инфильтрирующие крупные легочные сосуды.
13. Кровохарканье более 2,5 мл (или половины чайной ложки) в течение 8 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
14. Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние, которое может помешать безопасности субъекта, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
15. Неспособность или нежелание прекратить использование запрещенных препаратов, перечисленных в Разделе 6.2.4, в течение как минимум 14 дней или пяти периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования.

16. Лечение любой из следующих противораковых терапий:

    • Малая хирургическая процедура или эмболизация опухоли в течение 14 дней до первой дозы пазоапниба
    • Предыдущая лучевая терапия (ЛТ) допустима при условии, что измеримое заболевание находится за пределами порта ЛТ. RT должен быть завершен > 2 недель до регистрации.
    • сунитиниб, эверолимус или темсиролимус в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что больше) до первой дозы пазопаниба .
17. Любая продолжающаяся токсичность от предшествующей противораковой терапии, которая превышает 1 степень и/или прогрессирует по степени тяжести, за исключением алопеции.
18. Известные реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически родственным пазопанибу.