Estudio de carcinoma de células renales (RCC) de pazopanib de segunda línea. CTRIAL-ES (ICORG) 10-01, V5

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento.

   Los procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del sujeto (p. ej., hemograma, estudio de imágenes) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado pueden utilizarse con fines de detección o línea de base, siempre que estos procedimientos se realicen como se especifica en el protocolo.

   Nota: No es necesario que se obtenga el consentimiento informado dentro de la ventana de detección especificada por el protocolo.

2. Edad ≥ 18 años
3. Diagnóstico de carcinoma de células renales metastásico/irresecable del tipo de células claras o con un componente de histología de células claras
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
5. Enfermedad medible por criterios RECIST (Versión 1.1)

6. Los pacientes elegibles deben haber sido tratados con sunitinib durante un mínimo de 12 semanas (2 ciclos). Los pacientes deben tener evidencia de progresión de la enfermedad después del tratamiento con sunitinib según lo evaluado por el investigador del centro sobre la base de tomografías computarizadas y otra documentación clínica adecuada. Los pacientes que recibieron sunitinib durante 12 semanas (2 ciclos) pero suspendieron el medicamento debido a la toxicidad en lugar de la progresión de la enfermedad también son elegibles para este estudio.

   El investigador debe conocer la intolerancia/toxicidad del paciente con el tratamiento previo con sunitinib y tener esto en cuenta al evaluar la elegibilidad para el estudio de pazopanib.

   Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con temsirolimus o everolimus también son elegibles para el ensayo.

   No se permite ningún otro tratamiento previo con bevacizumab, sorafenib, inmunoterapias, quimioterapia, terapia biológica o terapia en investigación.

   Se permite la radioterapia previa (RT) siempre que la enfermedad medible esté fuera del puerto de RT. La RT debe completarse > 2 semanas antes del registro.

7. Función adecuada del sistema de órganos como se define a continuación

   Definiciones de valores de laboratorio del sistema de función de órganos adecuados

   Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 X 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L)

   Plaquetas > o = 100 X 10^9/L Tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR)b < o = 1,2 X ULN Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) < o = 1,2 X ULN Bilirrubina total hepática < o = 1,5 X ULN Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)c < o = 2,5 X ULN Creatinina sérica renal < o = 1,5 mg/dL (133 µmol/L) O, si >1,5 mg/dL: Aclaramiento de creatinina calculado ( ClCR) (Apéndice F) > o = 50 ml/min Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC; Apéndice F)d <1

   • Es posible que los sujetos no hayan recibido una transfusión dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de detección.
   • Los sujetos que reciben terapia anticoagulante son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación.
   • No se permiten elevaciones concomitantes de bilirrubina y AST/ALT por encima de 1,0 x LSN (límite superior de lo normal).
   • Si UPC > o = 1, entonces se debe evaluar una proteína en orina de 24 horas. Los sujetos deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas <1 g para ser elegibles.

8. Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si es de:

   Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido:

   • una histerectomia
   • Una ooforectomía bilateral (ovariectomía)
   • Una ligadura de trompas bilateral
   • Es posmenopáusica Los sujetos que no usan terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante ≥ 1 año y tener más de 45 años de edad, O, en casos cuestionables, tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) >40 mUI/mL y un valor de estradiol < 40pg/mL (<140 pmol/L).

   Los sujetos que usan TRH deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad O haber tenido evidencia documentada de menopausia según las concentraciones de FSH y estradiol antes del inicio de la TRH

   Potencial fértil, incluida cualquier mujer que haya tenido una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y acepte usar un método anticonceptivo adecuado. Los métodos anticonceptivos aceptables, cuando se usan consistentemente y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico, son los siguientes:

   • Anticonceptivo oral, ya sea combinado o progestágeno solo
   • Progestágeno inyectable
   • Implantes de levonorgestre
   • anillo vaginal estrogénico
   • Parches anticonceptivos percutáneos
   • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año
   • Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja para ese sujeto
   • Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio)

   Las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de amamantar durante todo el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > o = límite inferior de la normalidad institucional evaluada por ecocardiografía o MUGA

Criterio de exclusión

1. Neoplasia maligna previa. Nota: Los sujetos que han tenido otra neoplasia maligna y han estado libres de enfermedad durante 3 años, o sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso resecado completamente o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles.

2. Antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, excepto en el caso de personas que hayan recibido metástasis en el SNC previamente tratadas (cirugía más o menos radioterapia, radiocirugía o bisturí de rayos gamma) y cumplan con los 3 criterios siguientes: a) son asintomáticos, b) no han tenido evidencia de metástasis activas en el SNC durante > o = 6 meses antes de la inscripción, y c) no tienen necesidad de esteroides o anticonvulsivos inductores de enzimas EIAC.

   La detección con estudios de imágenes del SNC (tomografía computarizada [CT] o imágenes de resonancia magnética [MRI]) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis del SNC.

3. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal (GI), incluidas, entre otras, las siguientes:

   • Enfermedad de úlcera péptica activa
   • Lesión metastásica intraluminal conocida con sospecha de sangrado
   • Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
   • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

4. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:

   • Síndrome de malabsorción
   • Resección mayor del estómago o del intestino delgado.
5. Presencia de infección no controlada.
6. Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms usando la fórmula de Bazett

7. Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

   • Angioplastia cardíaca o colocación de stent
   • Infarto de miocardio
   • angina inestable
   • Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
   • Enfermedad vascular periférica sintomática

   • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA) [http://www.abouthf.org/questions_stages.htm, consultado el 8 de diciembre de 2009]

     • Clase III (Moderada): marcada limitación de la actividad física. Cómodo en reposo, pero la actividad menos que ordinaria causa fatiga, palpitaciones o disnea.
     • Clase IV (Severa): incapaz de realizar ninguna actividad física sin molestias. Síntomas de insuficiencia cardíaca en reposo. Si se realiza alguna actividad física, las molestias aumentan.

8. Hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) de ≥150 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de ≥ 90 mmHg].

   Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. La PA debe ser reevaluada en dos ocasiones separadas por un mínimo de 1 hora; en cada una de estas ocasiones, los valores medios (de 3 lecturas) de PAS/PAD de cada evaluación de PA deben ser <150/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio (consulte el Apéndice H para obtener detalles sobre el control de PA y re -evaluación previa a la inscripción al estudio).

   Nota: Es aceptable una PA media en 24 horas de <150/90 mm/Hg.

9. Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses.

   Nota: Los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles

10. Cirugía mayor anterior o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran importantes).
11. Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica.
12. Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares.
13. Hemoptisis superior a 2,5 ml (o media cucharadita) dentro de las 8 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
15. No poder o no querer interrumpir el uso de los medicamentos prohibidos enumerados en la Sección 6.2.4 durante al menos 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio.

16. Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer:

    • Procedimiento quirúrgico menor o embolización tumoral dentro de los 14 días previos a la primera dosis de pazoapnib
    • Se permite la radioterapia previa (RT) siempre que la enfermedad medible esté fuera del puerto de RT. La RT debe completarse > 2 semanas antes del registro.
    • sunitinib, everolimus o temsirolimus dentro de los 14 días o cinco semividas de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de pazopanib Nota: No se permite ningún otro tratamiento previo con bevacizumab, sorafenib, inmunoterapias, quimioterapia, terapia biológica o terapia en investigación. .
17. Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > Grado 1 y/o que esté progresando en severidad, excepto alopecia.
18. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con pazopanib