Studie druhé linie pazopanibového renálního karcinomu (RCC). CTRIAL-IE (ICORG) 10-01, V5

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením postupů nebo hodnocení specifických pro studii a musí být ochotni podřídit se léčbě a sledování.

   Postupy prováděné jako součást rutinního klinického řízení subjektu (např. krevní obraz, zobrazovací studie) a získané před podepsáním informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie za předpokladu, že tyto postupy jsou prováděny tak, jak je specifikováno v protokolu.

   Poznámka: Není nutné, aby byl informovaný souhlas získán v rámci screeningového okna specifikovaného protokolem.

2. Věk ≥ 18 let
3. Diagnóza metastatického/neresekabilního karcinomu ledviny se světlobuněčným typem nebo se složkou světlobuněčné histologie
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
5. Onemocnění měřitelné podle kritérií RECIST (verze 1.1)

6. Vhodní pacienti musí být léčeni sunitinibem po dobu minimálně 12 týdnů (2 cykly). Pacienti musí mít známky progresivního onemocnění po léčbě sunitinibem, jak to zhodnotil zkoušející na místě na základě CT snímků a další příslušné klinické dokumentace. Pacienti, kteří dostávali sunitinib po dobu 12 týdnů (2 cykly), ale přestali užívat lék spíše kvůli toxicitě než progresi onemocnění, jsou také vhodní pro tuto studii.

   Zkoušející by si měl být vědom pacientovy intolerance/toxicity předchozí léčby sunitinibem a vzít to v úvahu při posuzování způsobilosti pro studii s pazopanibem.

   Do studie jsou vhodní také pacienti, kteří již dříve podstoupili léčbu temsirolimem nebo everolimem.

   Žádná jiná předchozí léčba bevacizumabem, sorafenibem, imunoterapie, chemoterapie, biologická léčba nebo experimentální terapie není povolena.

   Předchozí radioterapie (RT) je přípustná za předpokladu, že měřitelné onemocnění je mimo port RT. RT musí být dokončeno > 2 týdny před registrací.

7. Přiměřená funkce orgánového systému, jak je definováno níže

   Definice pro adekvátní laboratorní hodnoty orgánových funkcí

   Hematologický Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 X 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/L)

   Krevní destičky > nebo = 100 X 10^9/L Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR)b < nebo = 1,2 X ULN Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < nebo = 1,2 X ULN Celkový bilirubin v játrech < nebo = 1,5 X ULN Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)c < nebo = 2,5 X ULN Renální sérový kreatinin < nebo = 1,5 mg/dl (133 µmol/L) Nebo, pokud >1,5 mg/dl: Vypočtená clearance kreatininu ( ClCR) (Příloha F) > nebo = 50 ml/min Poměr bílkovin v moči ke kreatininu (UPC; Příloha F)d <1

   • Subjekty nemusely mít transfuzi do 7 dnů od screeningového hodnocení.
   • Subjekty, které dostávají antikoagulační terapii, jsou způsobilé, pokud je jejich INR stabilní a v rozmezí doporučeném pro požadovanou úroveň antikoagulace.
   • Současné zvýšení bilirubinu a AST/ALT nad 1,0 x ULN (horní hranice normy) není povoleno.
   • Je-li UPC > nebo = 1, musí být stanovena 24hodinová bílkovina v moči. Subjekty musí mít hodnotu proteinu v moči za 24 hodin <1 g, aby byly způsobilé.

8. Žena je způsobilá vstoupit a zúčastnit se této studie, pokud je z:

   Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která měla:

   • Hysterektomie
   • Bilaterální ooforektomie (ovarektomie)
   • Oboustranná tubární ligace
   • Postmenopauzální subjekty, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT), musí mít úplné zastavení menstruace po dobu ≥ 1 roku a musí být starší 45 let, NEBO v pochybných případech mají hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a hodnota estradiolu < 40 pg/ml (<140 pmol/l).

   Subjekty užívající HRT musely zaznamenat úplné zastavení menstruace na >= 1 rok a být starší 45 let NEBO měly zdokumentované známky menopauzy na základě koncentrací FSH a estradiolu před zahájením HRT

   Potenciál otěhotnět, včetně jakékoli ženy, která měla negativní těhotenský test v séru nebo moči během 2 týdnů před první dávkou hodnocené léčby, pokud možno co nejblíže první dávce, a souhlasí s použitím adekvátní antikoncepce. Přijatelné antikoncepční metody, pokud jsou používány důsledně a v souladu s etiketou výrobku a pokyny lékaře, jsou následující:

   • Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen
   • Injekční gestagen
   • Implantáty levonorgestre
   • Estrogenní vaginální kroužek
   • Perkutánní antikoncepční náplasti
   • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS) s dokumentovanou mírou selhání nižší než 1 % za rok
   • Sterilizace mužského partnera (vazektomie s dokumentací azoospermie) před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu
   • Metoda s dvojitou bariérou: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) s vaginálním spermicidním prostředkem (pěna/gel/film/krém/čípek)

   Subjekty, které kojí, by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léčiva a měly by se zdržet kojení po celou dobu léčby a 14 dní po poslední dávce studovaného léčiva.

9. Ejekční frakce levé komory > nebo = dolní hranice ústavní normy, jak je stanoveno echokardiografem nebo MUGA

Kritéria vyloučení

1. Předchozí malignita. Poznámka: Vhodné jsou jedinci, kteří měli jinou malignitu a byli bez onemocnění po dobu 3 let, nebo jedinci s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo úspěšně léčeni in situ karcinomem.

2. Anamnéza nebo klinický průkaz metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózy, s výjimkou jedinců, kteří již dříve vyléčili metastázy do CNS (chirurgie plus nebo minus radioterapie, radiochirurgie nebo gama nůž) a splňují všechna 3 z následujících kritérií: a) jsou asymptomatičtí, b) neměli žádné známky aktivních metastáz do CNS po dobu > nebo = 6 měsíců před zařazením do studie a c) nemají potřebu steroidů nebo enzymů indukujících antikonvulziv EIAC.

   Screening pomocí zobrazovacích studií CNS (počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI]) je vyžadován pouze v případě, že je to klinicky indikováno nebo pokud má subjekt v anamnéze metastázy do CNS.

3. Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního (GI) krvácení, včetně, ale bez omezení na:

   • Aktivní peptický vřed
   • Známá intraluminální metastatická léze/léze s podezřením na krvácení
   • Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
   • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby.

4. Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit vstřebávání zkoušeného přípravku, včetně, ale bez omezení na:

   • Malabsorpční syndrom
   • Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva.
5. Přítomnost nekontrolované infekce.
6. Prodloužení korigovaného QT intervalu (QTc) > 480 ms pomocí Bazettova vzorce

7. Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců:

   • Srdeční angioplastika nebo stentování
   • Infarkt myokardu
   • Nestabilní angina pectoris
   • Operace bypassu koronární tepny
   • Symptomatické onemocnění periferních cév

   • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno New York Heart Association (NYHA) [http://www.abouthf.org/questions_stages.htm, přístup 8. prosince 2009]

     • Třída III (střední): výrazné omezení fyzické aktivity. Pohodlné v klidu, ale méně než běžná aktivita způsobuje únavu, bušení srdce nebo dušnost.
     • Třída IV (závažná): není schopen vykonávat žádnou fyzickou aktivitu bez nepohodlí. Příznaky srdeční insuficience v klidu. Pokud je prováděna jakákoli fyzická aktivita, nepohodlí se zvyšuje.

8. Špatně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 90 mmHg].

   Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. TK musí být znovu zhodnocen při dvou příležitostech, které jsou odděleny minimálně 1 hodinou; v každém z těchto případů musí být průměrné (ze 3 měření) hodnoty SBP / DBP z každého hodnocení TK <150/90 mmHg, aby byl subjekt způsobilý pro studii (podrobnosti o kontrole TK a revizi viz Příloha H -hodnocení před zápisem do studia).

   Poznámka: Průměrný TK za 24 hodin <150/90 mm/Hg je přijatelný.

9. Cévní mozková příhoda v anamnéze včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) během posledních 6 měsíců.

   Poznámka: Subjekty s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulačními činidly po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí

10. Předchozí velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou studovaného léku a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu (postupy, jako je umístění katétru, které se nepovažuje za velké).
11. Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy.
12. Známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující hlavní plicní cévy.
13. Hemoptýza nad 2,5 ml (nebo jedna polovina čajové lžičky) během 8 týdnů po první dávce studovaného léku.
14. Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní již existující lékařský, psychiatrický nebo jiný stav, který by mohl narušovat bezpečnost subjektu, poskytování informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
15. Neschopnost nebo ochota přerušit užívání zakázaných léků uvedených v části 6.2.4 po dobu alespoň 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva a po dobu trvání studie.

16. Léčba kteroukoli z následujících protinádorových terapií:

    • Menší chirurgický zákrok nebo embolizace tumoru během 14 dnů před první dávkou pazoapnibu
    • Předchozí radioterapie (RT) je přípustná za předpokladu, že měřitelné onemocnění je mimo port RT. RT musí být dokončeno > 2 týdny před registrací.
    • sunitinib, everolimus nebo temsirolimus během 14 dnů nebo pěti poločasů rozpadu léku (podle toho, co je delší) před první dávkou pazopanibu Poznámka: Žádná jiná předchozí léčba bevacizumabem, sorafenibem, imunoterapie, chemoterapie, biologická léčba nebo experimentální terapie není povolena .
17. Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protirakovinné léčby, která je > 1. stupně a/nebo která progreduje v závažnosti, s výjimkou alopecie.
18. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné s pazopanibem