Zweitlinienstudie zum Nierenzellkarzinom (RCC) mit Pazopanib. CTRIAL-IE (ICORG) 10-01, V5

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Beurteilungen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und müssen bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten.

   Verfahren, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung des Probanden durchgeführt werden (z. B. Blutbild, Bildgebungsstudie) und vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung eingeholt wurden, können für Screening- oder Baseline-Zwecke verwendet werden, sofern diese Verfahren wie im Protokoll angegeben durchgeführt werden.

   Hinweis: Es ist nicht erforderlich, dass die Einwilligung nach Aufklärung innerhalb des im Protokoll festgelegten Screening-Fensters eingeholt wird.

2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Diagnose eines metastasierten/inoperablen Nierenzellkarzinoms vom Klarzelltyp oder mit einer Komponente der Klarzellhistologie
4. Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0-1
5. Messbare Krankheit nach RECIST-Kriterien (Version 1.1)

6. Geeignete Patienten müssen mindestens 12 Wochen (2 Zyklen) mit Sunitinib behandelt worden sein. Patienten müssen nach der Behandlung mit Sunitinib Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung haben, wie vom Prüfarzt vor Ort auf der Grundlage von CT-Scans und anderen geeigneten klinischen Unterlagen beurteilt. Patienten, die Sunitinib 12 Wochen lang (2 Zyklen) erhielten, das Medikament jedoch aufgrund von Toxizität und nicht aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit abbrachen, sind ebenfalls für diese Studie geeignet.

   Der Prüfer sollte sich der Unverträglichkeit/Toxizität des Patienten bei einer vorherigen Sunitinib-Behandlung bewusst sein und dies bei der Beurteilung der Eignung für die Pazopanib-Studie berücksichtigen.

   Patienten, die zuvor entweder mit Temsirolimus oder Everolimus behandelt wurden, sind ebenfalls für die Studie geeignet.

   Es ist keine andere vorherige Behandlung mit Bevacizumab, Sorafenib, Immuntherapien, Chemotherapie, biologischer Therapie oder Prüftherapie zulässig.

   Eine vorherige Strahlentherapie (RT) ist zulässig, sofern die messbare Erkrankung außerhalb des RT-Ports liegt. RT muss > 2 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen sein.

7. Angemessene Organsystemfunktion wie unten definiert

   Definitionen für angemessene Laborwerte des Organfunktionssystems

   Hämatologische absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Hämoglobin ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l)

   Blutplättchen > oder = 100 x 10^9/L Prothrombinzeit (PT) oder International Normalised Ratio (INR)b < oder = 1,2 x ULN Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < oder = 1,2 x ULN Hepatisches Gesamtbilirubin < oder = 1,5 X ULN Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST)c < oder = 2,5 ClCR) (Anhang F) > oder = 50 ml/min Verhältnis von Urinprotein zu Kreatinin (UPC; Anhang F)d <1

   • Es kann sein, dass die Probanden innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung keine Transfusion erhalten haben.
   • Teilnehmer, die eine gerinnungshemmende Therapie erhalten, sind teilnahmeberechtigt, wenn ihr INR stabil ist und im empfohlenen Bereich für das gewünschte Maß an Antikoagulation liegt.
   • Gleichzeitige Erhöhungen von Bilirubin und AST/ALT über 1,0 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) sind nicht zulässig.
   • Wenn UPC > oder = 1, muss ein 24-Stunden-Urinprotein bestimmt werden. Um teilnahmeberechtigt zu sein, müssen die Probanden einen 24-Stunden-Urinproteinwert von <1 g haben.

8. Eine Frau ist berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen, wenn sie:

   Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden), einschließlich aller Frauen, die Folgendes hatten:

   • Eine Hysterektomie
   • Eine beidseitige Oophorektomie (Ovarektomie)
   • Eine bilaterale Tubenligatur
   • Ist postmenopausal? Probanden, die keine Hormonersatztherapie (HRT) anwenden, müssen seit ≥ 1 Jahr ein vollständiges Ausbleiben der Menstruation erlebt haben und älter als 45 Jahre sein, ODER, in fraglichen Fällen, einen Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) von >40 haben mIU/ml und ein Östradiolwert < 40 pg/ml (< 140 pmol/L).

   Bei Probanden, die eine HRT anwenden, muss die Menstruation seit >= 1 Jahr völlig ausgeblieben sein und sie müssen älter als 45 Jahre sein ODER es müssen vor Beginn der HRT dokumentierte Anzeichen einer Menopause vorliegen, die auf den FSH- und Östradiolkonzentrationen basieren

   Gebärfähiges Potenzial, einschließlich aller Frauen, bei denen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein negativer Serum- oder Urinschwangerschaftstest durchgeführt wurde, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis, und die sich bereit erklärt, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Akzeptable Verhütungsmethoden sind bei konsequenter Anwendung und in Übereinstimmung mit dem Produktetikett und den Anweisungen des Arztes die folgenden:

   • Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder mit Gestagen allein
   • Injizierbares Gestagen
   • Implantate von Levonorgestre
   • Östrogener Vaginalring
   • Perkutane Verhütungspflaster
   • Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS) mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr
   • Sterilisation des männlichen Partners (Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie) vor der Aufnahme des weiblichen Probanden in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diesen Probanden
   • Doppelbarriere-Methode: Kondom und eine Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit einem vaginalen Spermizid (Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen)

   Stillende weibliche Probanden sollten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit dem Stillen aufhören und während des gesamten Behandlungszeitraums sowie 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen.

9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > oder = Untergrenze des institutionellen Normalwerts, ermittelt durch Echokardiograph oder MUGA

Ausschlusskriterien

1. Vorherige bösartige Erkrankung. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die eine andere bösartige Erkrankung hatten und seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten nicht-melanomatösen Hautkarzinoms oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms.

2. Anamnese oder klinischer Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealer Karzinomatose, mit Ausnahme von Personen, die zuvor ZNS-Metastasen behandelt haben (Operation plus oder minus Strahlentherapie, Radiochirurgie oder Gammamesser) und alle drei der folgenden Kriterien erfüllen, sind förderfähig: a) asymptomatisch sind, b) seit > oder = 6 Monaten vor der Einschreibung keine Hinweise auf aktive ZNS-Metastasen hatten und c) keinen Bedarf an Steroiden oder enzyminduzierenden Antikonvulsiva (EIACs) haben.

   Ein Screening mit ZNS-Bildgebungsstudien (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]) ist nur erforderlich, wenn dies klinisch indiziert ist oder wenn bei der Person in der Vergangenheit ZNS-Metastasen aufgetreten sind.

3. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Aktive Magengeschwürerkrankung
   • Bekannte intraluminale metastatische Läsion(en) mit Verdacht auf Blutung
   • Entzündliche Darmerkrankungen (z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere Magen-Darm-Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
   • Anamnese einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

4. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Absorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Malabsorptionssyndrom
   • Große Resektion des Magens oder Dünndarms.
5. Vorliegen einer unkontrollierten Infektion.
6. Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) > 480 ms unter Verwendung der Bazett-Formel

7. Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

   • Kardiale Angioplastie oder Stenting
   • Herzinfarkt
   • Instabile Angina pectoris
   • Koronararterien-Bypass-Operation
   • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung

   • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA) [http://www.abouthf.org/questions_stages.htm, abgerufen am 8. Dezember 2009]

     • Klasse III (mittel): deutliche Einschränkung der körperlichen Aktivität. Angenehm im Ruhezustand, aber weniger als normale Aktivität führt zu Müdigkeit, Herzklopfen oder Atemnot.
     • Klasse IV (schwer): keine körperliche Aktivität ohne Beschwerden möglich. Symptome einer Herzinsuffizienz in Ruhe. Bei körperlicher Betätigung nehmen die Beschwerden zu.

8. Schlecht kontrollierte Hypertonie [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von ≥ 90 mmHg].

   Hinweis: Die Einführung oder Anpassung blutdrucksenkender Medikamente ist vor Studienbeginn zulässig. Der Blutdruck muss zweimal im Abstand von mindestens einer Stunde neu beurteilt werden. In jedem dieser Fälle muss der Mittelwert (von 3 Messwerten) der SBP-/DBP-Werte aus jeder Blutdruckbeurteilung <150/90 mmHg sein, damit ein Proband für die Studie in Frage kommt (siehe Anhang H für Einzelheiten zur Blutdruckkontrolle und dazu). -Bewertung vor der Studieneinschreibung).

   Hinweis: Ein mittlerer Blutdruck in 24 Stunden von <150/90 mm/Hg ist akzeptabel.

9. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate.

   Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Personen mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden

10. Vorherige größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorliegen einer nicht heilenden Wunde, eines Bruchs oder eines Geschwürs (Eingriffe wie die Platzierung eines Katheters gelten nicht als schwerwiegend).
11. Hinweise auf eine aktive Blutung oder Blutungsdiathese.
12. Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die große Lungengefäße infiltrieren.
13. Hämoptyse von mehr als 2,5 ml (oder einem halben Teelöffel) innerhalb von 8 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Alle schwerwiegenden und/oder instabilen medizinischen, psychiatrischen oder anderen Vorerkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten.
15. Unfähig oder nicht willens, die Verwendung der in Abschnitt 6.2.4 aufgeführten verbotenen Medikamente für mindestens 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie einzustellen.

16. Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien:

    • Kleiner chirurgischer Eingriff oder Tumorembolisierung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Pazoapnib-Dosis
    • Eine vorherige Strahlentherapie (RT) ist zulässig, sofern die messbare Erkrankung außerhalb des RT-Ports liegt. RT muss > 2 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen sein.
    • Sunitinib, Everolimus oder Temsirolimus innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten eines Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Pazopanib-Dosis. Hinweis: Eine andere vorherige Behandlung mit Bevacizumab, Sorafenib, Immuntherapien, Chemotherapie, biologischer Therapie oder Prüftherapie ist nicht zulässig .
17. Jegliche anhaltende Toxizität aufgrund einer früheren Krebstherapie, die >Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad zunimmt, mit Ausnahme von Alopezie.
18. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenart gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Pazopanib verwandt sind