Estudo de Carcinoma de Células Renais (CCR) de Pazopanibe de Segunda Linha. CTRIAL-IE (ICORG) 10-01, V5

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de procedimentos ou avaliações específicas do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento.

   Os procedimentos realizados como parte do manejo clínico de rotina do sujeito (por exemplo, hemograma, estudo de imagem) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser utilizados para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo.

   Observação: não é necessário que o consentimento informado seja obtido dentro da janela de triagem especificada pelo protocolo.

2. Idade ≥ 18 anos
3. Diagnóstico de carcinoma de células renais metastático/irressecável do tipo de células claras ou com um componente de histologia de células claras
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
5. Doença mensurável por critérios RECIST (Versão 1.1)

6. Os pacientes elegíveis devem ter sido tratados com sunitinibe por no mínimo 12 semanas (2 ciclos). Os pacientes devem ter evidências de doença progressiva após o tratamento com sunitinibe, conforme avaliado pelo investigador do centro com base em tomografias computadorizadas e outra documentação clínica apropriada. Os pacientes que receberam sunitinibe por 12 semanas (2 ciclos), mas interromperam o medicamento devido à toxicidade e não à progressão da doença, também são elegíveis para este estudo.

   O investigador deve estar ciente da intolerância/toxicidade do paciente com tratamento anterior com sunitinibe e levar isso em consideração ao avaliar a elegibilidade para o estudo pazopanibe.

   Os pacientes que receberam tratamento anterior com temsirolimus ou everolimus também são elegíveis para o estudo.

   Nenhum outro tratamento prévio com bevacizumabe, sorafenibe, imunoterapias, quimioterapia, terapia biológica ou terapia experimental é permitido.

   A radioterapia (RT) anterior é permitida desde que a doença mensurável esteja fora da porta de RT. O RT deve ser concluído > 2 semanas antes do registro.

7. Função adequada do sistema de órgãos conforme definido abaixo

   Definições para valores laboratoriais adequados do sistema funcional do órgão

   Hematológica Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 X 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L)

   Plaquetas > ou = 100 X 10^9/L Tempo de protrombina (TP) ou razão normalizada internacional (INR) b < ou = 1,2 X LSN Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) < ou = 1,2 X LSN Bilirrubina total hepática < ou = 1,5 X LSN Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST)c < ou = 2,5 X LSN Renal Creatinina sérica < ou = 1,5 mg/dL (133 µmol/L) Ou, se >1,5 mg/dL: depuração de creatinina calculada ( ClCR) (Apêndice F) > ou = 50 mL/min Proteína de Urina para Proporção de Creatinina (UPC; Apêndice F)d <1

   • Os indivíduos podem não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias após a avaliação de triagem.
   • Indivíduos recebendo terapia anticoagulante são elegíveis se seu INR estiver estável e dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação.
   • Elevações concomitantes de bilirrubina e AST/ALT acima de 1,0 x LSN (limite superior do normal) não são permitidas.
   • Se UPC > ou = 1, então uma proteína de urina de 24 horas deve ser avaliada. Os indivíduos devem ter um valor de proteína na urina de 24 horas <1 g para serem elegíveis.

8. Uma mulher é elegível para entrar e participar neste estudo se ela for:

   Potencial não fértil (isto é, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que tenha tido:

   • Uma histerectomia
   • Uma ooforectomia bilateral (ovariectomia)
   • Uma ligadura tubária bilateral
   • Está na pós-menopausa Indivíduos que não usam terapia de reposição hormonal (TRH) devem ter cessado totalmente a menstruação por ≥ 1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU, em casos questionáveis, ter um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/mL e valor de estradiol < 40pg/mL (<140 pmol/L).

   Indivíduos em uso de TRH devem ter cessado totalmente a menstruação por >= 1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU ter evidências documentadas de menopausa com base nas concentrações de FSH e estradiol antes do início da TRH

   Potencial para engravidar, incluindo qualquer mulher que tenha tido um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, preferencialmente o mais próximo possível da primeira dose, e concorda em usar contracepção adequada. Os métodos anticoncepcionais aceitáveis, quando usados ​​consistentemente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções do médico, são os seguintes:

   • Anticoncepcional oral, combinado ou progestágeno isolado
   • Progestágeno injetável
   • Implantes de levonorgestre
   • anel vaginal estrogênico
   • Adesivos anticoncepcionais percutâneos
   • Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) com uma taxa de falha documentada inferior a 1% ao ano
   • Esterilização do parceiro masculino (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da entrada da mulher no estudo, e este homem é o único parceiro para essa pessoa
   • Método de dupla barreira: preservativo e capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com agente espermicida vaginal (espuma/gel/filme/creme/supositório)

   Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 14 dias após a última dose do medicamento do estudo.

9. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo > ou = Limite Inferior do Normal Institucional conforme avaliado por Ecocardiograma ou MUGA

Critério de exclusão

1. Malignidade prévia. Nota: Indivíduos que tiveram outra malignidade e estão livres de doença por 3 anos, ou indivíduos com história de carcinoma cutâneo não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.

2. História ou evidência clínica de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para indivíduos que tenham metástases do SNC previamente tratadas (cirurgia mais ou menos radioterapia, radiocirurgia ou faca gama) e preencham todos os 3 dos seguintes critérios são elegíveis: a) são assintomáticos, b) não tiveram evidência de metástases ativas no SNC por > ou = 6 meses antes da inscrição, ec) não têm necessidade de esteroides ou EIACs anticonvulsivantes indutores de enzimas.

   A triagem com estudos de imagem do SNC (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]) é necessária apenas se clinicamente indicada ou se o indivíduo tiver histórico de metástases no SNC.

3. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal (GI), incluindo, entre outros:

   • Úlcera péptica ativa
   • Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com suspeita de sangramento
   • Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
   • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

4. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, entre outras:

   • Síndrome de má absorção
   • Grande ressecção do estômago ou intestino delgado.
5. Presença de infecção descontrolada.
6. Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg usando a fórmula de Bazett

7. Histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

   • Angioplastia ou stent cardíaco
   • Infarto do miocárdio
   • angina instável
   • Cirurgia de revascularização miocárdica
   • Doença vascular periférica sintomática

   • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA) [http://www.abouthf.org/questions_stages.htm, acessado em 8 de dezembro de 2009]

     • Classe III (Moderada): limitação acentuada da atividade física. Confortável em repouso, mas atividades menos comuns causam fadiga, palpitação ou dispnéia.
     • Classe IV (Grave): incapaz de realizar qualquer atividade física sem desconforto. Sintomas de insuficiência cardíaca em repouso. Se qualquer atividade física for realizada, o desconforto aumenta.

8. Hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90mmHg].

   Nota: O início ou ajuste do(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) é permitido antes da entrada no estudo. A PA deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 1 hora; em cada uma dessas ocasiões, os valores médios (de 3 leituras) de PAS/PAD de cada avaliação de PA devem ser <150/90 mmHg para que um sujeito seja elegível para o estudo (consulte o Apêndice H para obter detalhes sobre controle de PA e re -avaliação antes da inscrição no estudo).

   Observação: uma PA média em 24 horas <150/90 mm/Hg é aceitável.

9. História de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses.

   Nota: Indivíduos com TVP recente que foram tratados com agentes terapêuticos anticoagulantes por pelo menos 6 semanas são elegíveis

10. Grande cirurgia prévia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e/ou presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza (procedimentos como colocação de cateter não são considerados graves).
11. Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica.
12. Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares.
13. Hemoptise em excesso de 2,5 mL (ou meia colher de chá) dentro de 8 semanas da primeira dose do medicamento do estudo.
14. Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável que possa interferir na segurança do sujeito, no fornecimento de consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo.
15. Incapaz ou indisposto a interromper o uso da lista de medicamentos proibidos na Seção 6.2.4 por pelo menos 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo.

16. Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas:

    • Pequeno procedimento cirúrgico ou embolização tumoral nos 14 dias anteriores à primeira dose de pazoapnib
    • A radioterapia (RT) anterior é permitida desde que a doença mensurável esteja fora da porta de RT. O RT deve ser concluído > 2 semanas antes do registro.
    • sunitinib, everolimus ou temsirolimus dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose de pazopanib Nota: Nenhum outro tratamento prévio com bevacizumab, sorafenib, imunoterapias, quimioterapia, terapia biológica ou terapia experimental é permitido .
17. Qualquer toxicidade contínua de terapia anticancerígena anterior que seja > Grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade, exceto alopecia.
18. Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao pazopanibe