Studio di seconda linea sul carcinoma a cellule renali (RCC) di Pazopanib. CTRIAL-IE (ICORG) 10-01, V5

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up.

   Le procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del soggetto (ad esempio, emocromo, studio di imaging) e ottenute prima della firma del consenso informato possono essere utilizzate per scopi di screening o di base, a condizione che queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo.

   Nota: non è necessario ottenere il consenso informato entro la finestra di screening specificata dal protocollo.

2. Età ≥ 18 anni
3. Diagnosi di carcinoma a cellule renali metastatico/non resecabile a cellule chiare o con una componente di istologia a cellule chiare
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
5. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Versione 1.1)

6. I pazienti idonei devono essere stati trattati con sunitinib per un minimo di 12 settimane (2 cicli). I pazienti devono avere evidenza di progressione della malattia in seguito al trattamento con sunitinib come valutato dal ricercatore del sito sulla base delle scansioni TC e di altra documentazione clinica appropriata. Anche i pazienti che hanno ricevuto sunitinib per 12 settimane (2 cicli) ma hanno interrotto il farmaco a causa della tossicità piuttosto che della progressione della malattia sono eleggibili per questo studio.

   Lo sperimentatore deve essere consapevole dell'intolleranza/tossicità del paziente con un precedente trattamento con sunitinib e tenerne conto nel valutare l'idoneità allo studio con pazopanib.

   Anche i pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con temsirolimus o everolimus sono eleggibili per lo studio.

   Non è consentito alcun altro trattamento precedente con bevacizumab, sorafenib, immunoterapie, chemioterapia, terapia biologica o terapia sperimentale.

   La precedente radioterapia (RT) è consentita a condizione che la malattia misurabile sia al di fuori della porta RT. RT deve essere completato > 2 settimane prima della registrazione.

7. Adeguata funzione del sistema degli organi come definito di seguito

   Definizioni per i valori di laboratorio del sistema di funzioni organiche adeguate

   Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 109/L Emoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L)

   Piastrine > o = 100 X 10^9/L Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR)b < o = 1,2 X ULN Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < o = 1,2 X ULN Bilirubina epatica totale < o = 1,5 X ULN Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST)c < o = 2,5 X ULN Renale Creatinina sierica < o = 1,5 mg/dL (133 µmol/L) Oppure, se >1,5 mg/dL: clearance della creatinina calcolata ( ClCR) (Appendice F) > o = 50 mL/min Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC; Appendice F)d <1

   • I soggetti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione dello screening.
   • I soggetti sottoposti a terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e rientra nell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante.
   • Non sono consentiti aumenti concomitanti di bilirubina e AST/ALT superiori a 1,0 x ULN (limite superiore della norma).
   • Se UPC > o = 1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore. I soggetti devono avere un valore proteico delle urine delle 24 ore <1 g per essere idonei.

8. Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se è di:

   Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), comprese le donne che hanno avuto:

   • Un'isterectomia
   • Una ovariectomia bilaterale (ovariectomia)
   • Una legatura delle tube bilaterale
   • È in post-menopausa I soggetti che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per ≥ 1 anno ed avere più di 45 anni di età, OPPURE, in casi dubbi, avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL e un valore di estradiolo < 40 pg/mL (<140 pmol/L).

   I soggetti che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età OPPURE hanno avuto prove documentate di menopausa basate sulle concentrazioni di FSH ed estradiolo prima dell'inizio della terapia ormonale sostitutiva

   Potenziale fertile, inclusa qualsiasi donna che abbia avuto un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accetti di utilizzare un'adeguata contraccezione. I metodi contraccettivi accettabili, se utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:

   • Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico
   • Progestinico iniettabile
   • Impianti di levonorgestre
   • Anello vaginale estrogenico
   • Cerotti contraccettivi percutanei
   • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
   • Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto
   • Metodo a doppia barriera: preservativo e un cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con un agente spermicida vaginale (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta)

   I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra > o = limite inferiore del normale istituzionale come valutato dall'ecocardiografo o dal MUGA

Criteri di esclusione

1. Precedente malignità. Nota: sono ammissibili i soggetti che hanno avuto un altro tumore maligno e sono liberi da malattia da 3 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.

2. Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione degli individui che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza (chirurgia più o meno radioterapia, radiochirurgia o gamma knife) e soddisfano tutti e 3 i seguenti criteri sono ammissibili: a) sono asintomatici, b) non hanno avuto evidenza di metastasi attive del sistema nervoso centrale per> o = 6 mesi prima dell'arruolamento e c) non hanno bisogno di steroidi o EIAC anticonvulsivanti induttori enzimatici.

   Lo screening con studi di imaging del SNC (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di metastasi del SNC.

3. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale (GI) incluso, ma non limitato a:

   • Ulcera peptica attiva
   • Lesione/i metastatica/e intraluminale/i nota/e con sospetto sanguinamento
   • Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
   • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraddominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.

4. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influire sull'assorbimento del prodotto sperimentale, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

   • Sindrome da malassorbimento
   • Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue.
5. Presenza di infezione incontrollata.
6. Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett

7. Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

   • Angioplastica cardiaca o stent
   • Infarto miocardico
   • Angina instabile
   • Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
   • Malattia vascolare periferica sintomatica

   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA) [http://www.abouthf.org/questions_stages.htm, accesso 8 dicembre 2009]

     • Classe III (Moderata): marcata limitazione dell'attività fisica. Confortevole a riposo, ma meno di un'attività ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni o dispnea.
     • Classe IV (Grave): incapace di svolgere qualsiasi attività fisica senza disagio. Sintomi di insufficienza cardiaca a riposo. Se viene intrapresa qualsiasi attività fisica, il disagio aumenta.

8. Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 mmHg].

   Nota: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. La PA deve essere rivalutata in due occasioni separate da un minimo di 1 ora; in ciascuna di queste occasioni, la media (di 3 letture) dei valori SBP/DBP da ciascuna valutazione BP deve essere <150/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio (vedere l'Appendice H per dettagli sul controllo BP e ri -valutazione prima dell'iscrizione allo studio).

   Nota: è accettabile una PA media nelle 24 ore <150/90 mm/Hg.

9. Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi.

   Nota: sono idonei i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane

10. - Precedente intervento chirurgico importante o trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate gravi).
11. Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica.
12. Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari.
13. Emottisi superiore a 2,5 ml (o mezzo cucchiaino) entro 8 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
14. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
15. Incapace o non disposto a interrompere l'uso dei farmaci proibiti elencati nella Sezione 6.2.4 per almeno 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio.

16. Trattamento con una delle seguenti terapie antitumorali:

    • Procedura chirurgica minore o embolizzazione tumorale entro 14 giorni prima della prima dose di pazoapnib
    • La precedente radioterapia (RT) è consentita a condizione che la malattia misurabile sia al di fuori della porta RT. RT deve essere completato > 2 settimane prima della registrazione.
    • sunitinib, everolimus o temsirolimus entro 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose di pazopanib Nota: non è consentito nessun altro trattamento precedente con bevacizumab, sorafenib, immunoterapie, chemioterapia, terapia biologica o terapia sperimentale .
17. Qualsiasi tossicità in corso da precedente terapia antitumorale che è> Grado 1 e/o che sta progredendo in gravità, ad eccezione dell'alopecia.
18. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a pazopanib