克罗恩氏同种异体移植研究 (CATS)
治疗难治性克罗恩病患者的同种异体造血细胞移植：2 期研究
研究概览
地位
条件
详细说明
背景：
有强有力的证据表明克罗恩病 (CD) 具有遗传易感性，环境因素与遗传多态性相互作用。 一些患者仍然难以接受最好的可用疗法。 在患有与其他遗传病相关的肠道炎症的患者中，同种异体造血细胞移植已导致炎症消失，例如，在 IPEX（免疫失调、多内分泌病、肠病、X 连锁）和 Interleukin-10 突变的患者中受体，其特征是严重的、早发的、瘘管性结肠炎，移植是唯一有益的治疗方法。 移植后实现同种异体供体嵌合体的 11 名典型 CD 患者的 CD 体征和症状消退持续长达 15 年。 这些病例系列表明同种异体移植具有治愈 CD 的巨大潜力。
假设和具体目标：
假设是：同种异体造血细胞移植 (HCT) 可以使难治性 CD 患者获得持续缓解，并且可以安全地进行。 具体目标是：1）评估异基因HCT治疗难治性CD的安全性和有效性。 2) 使用克罗恩病活动指数 (CDAI) 和 CD 简单内镜评分 (SES-CD) 评估对 CD 活动/严重程度的治疗效果。 3) 通过对与方案相关的毒性、植入时间、感染性并发症、急性和慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 以及治疗相关死亡率进行评分来评估安全性。 4) 评估对生活质量的影响。
方法：
该研究是一项前瞻性单臂 II 期临床试验，将招募 12 名患者。
患者选择：患者将有记录的 CD（参见下面的资格标准）；对药物和手术治疗反应不佳的体征和症状；通过内窥镜检查和组织学检查发现活动性肠道炎症，并且 CDAI >= 250 或需要全胃肠外营养或切除后炎症复发。 捐赠者将是人类白细胞抗原 (HLA) 匹配的兄弟姐妹或无关的捐赠者。
同种异体移植程序：患者将接受环磷酰胺、氟达拉滨和低剂量全身照射 (TBI) 的低强度预处理方案，该方案已成功用于接受半相合同种异体移植的患者。 骨髓将用作移植物来源以降低 GVHD 的风险。 GVHD 预防将包括移植后大剂量环磷酰胺，然后联合使用他克莫司和肠溶包衣霉酚酸。 支持性治疗包括使用 N-乙酰半胱氨酸输注来降低环磷酰胺引起肝窦损伤的风险；用熊二醇预防胆汁淤积性肝病；和抗菌药物作为细菌、真菌、疱疹病毒和肺囊虫感染的预防和先发制人治疗。 组织和血液样本将被存档，以供未来研究和按预定时间间隔评估免疫重建。
有效性和安全性终点：安全性和有效性将基于基线、移植后第 100 天和 5 年内每年一次的临床评估、实验室测试、胃肠道内窥镜检查和组织学。 主要终点是 1 年的无事件生存期，定义为通过内窥镜检查和活组织检查存活且无活动性 CD。 移植相关死亡率是指在异基因 HCT 开始后任何时间发生的死亡。 将使用 CDAI 评估疾病活动。 将使用简短的炎症性肠病问卷来衡量生活质量。
风险和潜在益处：主要风险包括与方案相关的毒性、感染、移植物排斥和 GVHD。 自体干细胞将被保留以防移植物排斥。 移植技术的最新进展大大降低了死亡风险。 平衡这些风险是同种异体移植实现 CD 持续缓解和治愈的潜力。
主要目标：
I. 主要目的是评估 HCT 治疗难治性 CD 的安全性和有效性。
次要目标：
I. 评估对 CD 活动和严重程度的治疗效果。
二。 根据方案相关毒性、感染性并发症、急性和慢性 GVHD、治疗相关死亡率、总体总死亡率和植入时间来评估同种异体 HCT 的安全性。
三、 评估异基因 HCT 对严重难治性 CD 患者生活质量 (QOL) 的影响。
大纲：
调节疗法：患者在第-6 至-2 天接受磷酸氟达拉滨(IV) 静脉注射(IV) 超过30-60 分钟，并在第-6 天和-5 天接受环磷酰胺IV 超过1-2 小时。 患者在第 -1 天接受 200 cGy 的 TBI。
移植：患者在第 0 天接受同种异体 BMT。
免疫抑制治疗：患者在第 3-4 天接受高剂量环磷酰胺静脉注射超过 1-2 小时，在第 5-180 天每天接受他克莫司静脉注射或口服 (PO) 每天两次 (BID)，直至第 365 天逐渐减量，并使用麦考酚酸肠溶包衣或霉酚酸酯 PO，每天 3 次 (TID)，第 0-35 天。
在完成预处理和输注供体骨髓细胞后，患者在 1 个月、3 个月、12 个月时接受随访，之后每年随访一次，最长 60 个月。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 由转诊医师确定的 CD 诊断，并通过我们对临床表现、临床病程、内窥镜和影像学发现以及粘膜组织标本的组织学检查确认
不良预后，表现为 CD 的持续体征和症状，过去对药物和手术治疗反应不佳，包括但不限于全身免疫抑制药物和生物药物；被认为对药物和手术治疗无效，必须有临床、内窥镜和组织学证据表明活动性炎症性克罗恩病在可用药物和手术疗法的详尽治疗后仍然存在或复发；彻底治疗的定义是之前接触过以下情况，但没有持久改善：
- 全身性糖皮质激素等于或高于 40 mg/天的泼尼松等效剂量至少持续 2 周，或直至出现药物毒性或不耐受
- 甲氨蝶呤（每周 25 毫克，持续至少 3 个月，或直至出现药物毒性或不耐受）和/或硫嘌呤抗代谢物（2.5 毫克/千克硫唑嘌呤或 1.5 毫克/千克 6-巯基嘌呤用于硫嘌呤纯合子野生型患者-S-甲基转移酶 [TPMT] 基因，或 1.5 mg/kg 硫唑嘌呤或 1 mg/kg 6-巯基嘌呤用于 TPMT 杂合子患者，或这些药物的剂量能够产生 230-400 的 6-硫鸟嘌呤核苷酸水平而不产生6-甲基巯基嘌呤核苷酸水平高于 5700 至少 3 个月，或直至出现药物过敏、不耐受或毒性）；如果患者是 TPMT 基因的纯合突变体，硫嘌呤将被禁忌，并且它们的使用将不是注册该协议的要求
- 使用至少两种抗肿瘤坏死因子 (TNF)-α 疗法，即英夫利昔单抗（每 8 周至少 5 mg/kg，持续至少 3 个月，或直至药物过敏、毒性或不耐受或抗英夫利昔单抗抗体发展）和/或阿达木单抗（每 2 周皮下注射至少 40 毫克 [SQ]，持续至少 3 个月，或直至出现药物过敏、毒性或不耐受）和/或聚乙二醇赛妥珠单抗（每 4 周至少 400 毫克 SQ，持续至少至少 3 个月，或直至出现药物过敏、毒性或不耐受）
- 由于进行性多灶性白质脑病 (PML) 的严重风险以及一些患者不愿接受具有此类风险的治疗，因此不需要事先接触那他珠单抗即可满足彻底药物治疗的定义；在 John Cunningham (JC) 病毒抗体血清反应阴性的患者中使用那他珠单抗也不会成为排除标准
- 彻底的手术治疗将被定义为克罗恩病并发症的指征手术，直至认为手术风险（例如，死亡或术后发病率，如短肠综合征或广泛粘连，无意中肠切开术的高风险）被患者和他们的医生认为高得无法接受；克罗恩病并发症的指示手术包括但不限于受累肠的手术切除、狭窄成形术、引流、刮除术或受克罗恩病影响的组织的粘连松解术
- 患者接触克罗恩病的研究性药物治疗，即接触未经食品和药物管理局 (FDA) 批准用于该适应症的药物，将不是纳入或排除的标准
- 与 CD 一致的活动性肠道炎症的内镜和组织学证据；如果内窥镜活检不能轻易到达受累粘膜，则显示肠道 CD 典型变化的影像学检查足以作为活动性肠道炎症的证据；肠造口的存在并不能将患者排除在研究之外
由以下其中一项定义的严重 CD：
- CDAI >= 250
- 需要全肠外营养以维持体重
- 手术切除后由 CD 引起的复发性肠道炎症
- 鉴定 HLA 匹配的造血细胞供体，没有可由造血细胞传播的疾病史，包括但不限于炎症性肠病，并且在HLA匹配的兄弟姐妹
- 捐赠者将是 HLA 相同的兄弟姐妹或 HLA 匹配的无关捐赠者；无关供体需要通过 HLA-A、B、C 和 DRB1 的高分辨率等位基因水平分型和中等分辨率序列特异性寡核苷酸探针 (SSOP) 进行匹配，以识别历史上定义为 DQB1 抗原的相关家族组中的等位基因；如果患者和供体共享外显子 2 和 3 具有相同序列的 HLA-A、B、C 等位基因，外显子 2 具有相同序列的 DRB1 等位基因，以及包括相同等位基因组的 DQB1 结果，则认为无关供体匹配
- 捐赠者将有能力理解并愿意签署一份关于骨髓采集的书面知情同意书。
排除标准：
CD 的当前并发症会危及造血细胞移植后的生存，包括但不限于以下：
- 脓肿、痰液、坏死性皮损或炎性瘘管
- 肠纤维化狭窄和肠梗阻
- 不受控制的粘膜、器官或全身感染细菌、病毒、真菌或寄生虫
- 硬化性胆管炎
- 进行性多灶性脑白质病病史
造血细胞移植后会危及生存的器官功能障碍或疾病，包括但不限于以下：
- 估计肾小球滤过率 (GFR) < 60 mL/分钟定义的肾功能不全
- 由症状性冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、瓣膜性心脏病、心肌病、不受控制的心律失常或左心室射血分数 < 50% 定义的心功能不全
- 根据 Fred Hutchinson 癌症研究中心 (FHCRC) 标准实践手册使用移植前肺功能测试，肺功能障碍会在移植后造成死亡风险，定义为中度肺部疾病
- 有肝功能障碍证据的坏死性炎症或纤维化肝病，包括但不限于黄疸、肝性脑病或门静脉高压症
- 骨髓功能障碍导致围移植死亡风险，定义为中性粒细胞绝对计数或淋巴细胞计数低于正常下限，或血小板计数低于 50,000/mm^3
- 尽管进行了适当的治疗，但高血压控制不佳，定义为治疗期间舒张压大于 90 毫米汞柱
- 影响日常生活和医疗活动的神经功能障碍
- 糖尿病控制不佳，定义为尽管治疗仍持续高血糖或治疗期间反复出现低血糖
- 由体重指数 < 18 kg/m^2 定义的极度蛋白质热量营养不良和意外体重减轻（上个月减重 3 公斤或过去 6 个月减重 6 公斤）
- 怀孕
- 在移植期间和移植后 12 个月内不愿使用避孕技术的生育男性或女性
- 最近 3 个月内有吸烟史或其他草药产品史
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 血清阳性
- 预期寿命因 CD 以外的疾病严重受限的患者
- 未经治疗的精神疾病，包括药物/酒精滥用，会影响依从性
- 无法给予自愿知情同意或获得父母或监护人的知情同意
- 证明缺乏对先前医疗护理的依从性
- 恶性肿瘤病史，不包括经过充分治疗的鳞状细胞皮肤癌、基底细胞癌和原位癌
- 造血细胞移植合并症指数大于 2
- 捐赠者：同卵双胞胎
- 捐赠者：怀孕或哺乳期女性
- 供体：HIV 血清阳性或血清中存在 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) 或 HCV 核糖核酸 (RNA)
- 捐献者：目前患有严重的全身性疾病，包括无法控制的感染
- 捐献者：在捐献骨髓前 10 年内患有恶性肿瘤，不包括经过充分治疗的鳞状细胞皮肤癌和基底细胞癌；治疗必须已经完成（乳腺癌的激素治疗除外），并且在骨髓采集时已验证治愈/缓解状态至少 10 年
- 供体：炎症性肠病或严重自身免疫性疾病的病史或症状
- 供体：纯合子 NOD2 突变
- DONOR：可以通过输注供体造血细胞过继转移的严重疾病或病症的病史
- 捐赠者：未能达到标准实践指南中描述的捐赠机构标准
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：北美
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（同种异体 BMT）
调理治疗：患者在第-6 至-2 天接受磷酸氟达拉滨静脉注射超过30-60 分钟QD，并在第-6 天和-5 天接受环磷酰胺IV 超过1-2 小时QD。 患者在第-1天接受全身照射。 移植：患者在第 0 天接受供体 BMT。 免疫抑制治疗：患者在第 3-4 天接受高剂量环磷酰胺 IV，持续 1-2 小时 QD，他克莫司每天 IV 或 PO BID 在第 5-180 天逐渐减少至第 365 天，麦考酚酸肠溶包衣或霉酚酸酯 PO TID第 0-35 天。 |
相关研究
辅助研究
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
接受TBI
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
给予 IV 或 PO
其他名称：
接受同种异体 BMT
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无事件生存 (EFS)
大体时间：移植后 1 年
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定义为存活且无活性 CD。
使用 Kaplan-Meier 估计以图形方式描述。
使用格林伍德公式生成置信区间以计算标准误差。
用精确的 90% 置信区间估计。
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移植后 1 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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感染性并发症的发展
大体时间：长达 5 年
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将为每位患者列出明确和可能的病毒、真菌和细菌感染的发生率。
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长达 5 年
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疾病活动
大体时间：长达 5 年
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使用用于评估 CD (CDAI) 的标准化工具进行评估。
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长达 5 年
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电子文件系统
大体时间：移植后长达 5 年
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使用 Kaplan-Meier 估计以图形方式描述。
使用格林伍德公式生成置信区间以计算标准误差。
用精确的 90% 置信区间估计。
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移植后长达 5 年
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GVHD 的发生率和严重程度
大体时间：长达 5 年
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急性和慢性 GVHD 的分级将遵循先前发布的指南，但还将包括症状的捕捉和其他原因的表征。
将确定最高水平的器官异常、导致异常的病因和与 GVHD 有关的活检结果。
由于 GVHD 和 CD 均涉及胃肠道，因此这些器官的所有诊断活检将分别由在 GVHD 和 IBD 诊断方面经验丰富的病理学家进行审查。
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长达 5 年
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CD 移植后疾病缓解药物的发生率
大体时间：长达 5 年
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包括明确作为基础 CD 免疫调节疗法的任何疗法（药物、生物制剂或任何其他疗法）的施用。
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长达 5 年
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移植物排斥发生率
大体时间：长达 5 年
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植入定义为在 HCT 后第 84 天达到 > 5% 的供体外周血 CD3 T 细胞嵌合体。
原发性移植物失败定义为在 HCT 后第 84 天时供体外周血 CD3 T 细胞嵌合峰 < 5%。
继发性移植物失败定义为有记录的植入，随后移植物丢失，供体外周血 CD3 T 细胞嵌合体 < 5%，如嵌合体测定所示。
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长达 5 年
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总生存期
大体时间：治疗分配时间直至因任何原因死亡，评估长达 5 年
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以事件率作为所有登记患者和有事件风险的函数的特征，具有精确的置信区间。
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治疗分配时间直至因任何原因死亡，评估长达 5 年
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使用先前验证的简短炎症性肠病问卷测量生活质量
大体时间：长达 5 年
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长达 5 年
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根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 第 4 版对方案相关毒性进行分级
大体时间：BMT 后最多 1 年
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以可报告事件的发生率作为所有登记患者和有事件风险的函数的特征，具有精确的置信区间。
除了调节疗法后普遍和预期的不良事件 (AE) 之外，将从受试者开始动员造血细胞的时间到移植后第 +365 天，为每位患者列出所有可报告的 AE。
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BMT 后最多 1 年
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治疗相关死亡率 (TRM)
大体时间：从 BMT 到确定或可能因治疗死亡的时间，评估长达 5 年
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对于移植后一年内发生的 TRM，将实施停止规则。
如果在任何时候有中等强度的证据表明 TRM 率超过 10%，则该研究将停止。
中等强度的证据将被视为意味着 TRM 真实率的单侧 80% 置信区间的下限高于 10%。
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从 BMT 到确定或可能因治疗死亡的时间，评估长达 5 年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2551.00 (其他：Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- P30CA015704 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2011-03286 (注册表：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 2551
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