Crohns allogene transplantasjonsstudie (CATS)

Inklusjonskriterier:

• En diagnose av CD etablert av henvisende lege(r) og bekreftet av vår gjennomgang av den kliniske presentasjonen, det kliniske forløpet, endoskopiske funn og avbildningsfunn og histologi til slimhinnevevsprøver

• En ugunstig prognose, dokumentert av vedvarende tegn og symptomer på CD som ikke har respondert tilfredsstillende på medisinske og kirurgiske terapier tidligere, inkludert, men ikke begrenset til, systemiske immundempende legemidler og biofarmasøytiske midler; for å bli betraktet som motstandsdyktig mot medisinsk og kirurgisk terapi, må det være kliniske, endoskopiske og histologiske bevis på aktiv inflammatorisk Crohns sykdom som enten har vedvart eller gjentatt seg til tross for omfattende behandling med tilgjengelige farmasøytiske og kirurgiske terapier; uttømmende behandling er definert som tidligere eksponering for følgende, uten varig forbedring:

  • Systemiske glukokortikoider på eller over en prednisonekvivalent på 40 mg/dag i minst 2 uker, eller til legemiddeltoksisitet eller intoleranse utvikler seg
  • Metotreksat (25 mg per uke i minst 3 måneder, eller til legemiddeltoksisitet eller intoleranse utvikles) og/eller en tiopurin-antimetabolitt (enten 2,5 mg/kg azatioprin eller 1,5 mg/kg 6-merkaptopurin hos pasienter som er homozygot villtype for tiopurin -S-metyltransferase [TPMT]-genet, eller enten 1,5 mg/kg azatioprin eller 1 mg/kg 6-merkaptopurin hos pasienter som er heterozygote for TPMT, eller doser av disse legemidlene som er i stand til å produsere et 6-tioguanin nukleotidnivå på 230-400 uten å produsere et 6-metylmerkaptopurin-nukleotidnivå over 5700 i minst 3 måneder, eller inntil medikamentallergi, intoleranse eller toksisitet utvikler seg); hvis en pasient er homozygot mutant for TPMT-genet, vil tiopuriner være kontraindisert og bruken av dem vil ikke være et krav for registrering i denne protokollen
  • Bruk av minst to anti-tumor necrosis factor (TNF)-alfa-terapier, det vil si infliksimab (minst 5 mg/kg hver 8. uke i minst 3 måneder, eller inntil medikamentallergi, toksisitet eller intoleranse eller anti-infliksimab antistoffer utvikle) og/eller adalimumab (minst 40 mg subkutant [SQ] hver 2. uke i minst 3 måneder, eller inntil medikamentallergi, toksisitet eller intoleranse utvikler seg) og/eller certolizumab pegol (minst 400 mg SQ hver 4. uke i kl. minst 3 måneder, eller til legemiddelallergi, toksisitet eller intoleranse utvikler seg)
  • På grunn av den alvorlige risikoen for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) og noen pasienters motvilje mot å gå med på behandling som innebærer en slik risiko, er det ikke nødvendig med tidligere eksponering for natalizumab for å oppfylle definisjonen av uttømmende farmasøytisk behandling; heller ikke bruk av natalizumab blant pasienter som er John Cunningham (JC) virus antistoff seronegative vil være et eksklusjonskriterium
  • Uttømmende kirurgisk behandling vil bli definert som indiserte operasjoner for komplikasjoner av Crohns sykdom opp til det punktet hvor risikoen for kirurgi (for eksempel dødelighet eller postoperativ sykelighet som kort tarmsyndrom eller omfattende sammenvoksninger med høy risiko for utilsiktet enterotomi) vurderes. av pasienter og deres leger å være uakseptabelt høye; indiserte operasjoner for komplikasjoner av Crohns sykdom inkluderer, men er ikke begrenset til, kirurgisk reseksjon av involvert tarm, strenguroplastikk, drenering, curettage eller adhesiolyse av vev påvirket av Crohns sykdom
  • Eksponering av pasienter for utprøvende legemiddelbehandlinger for Crohns sykdom, det vil si for legemidler som ikke er godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for denne indikasjonen, vil ikke være et kriterium for verken inkludering eller ekskludering
• Endoskopisk og histologisk bevis på aktiv tarmbetennelse i samsvar med CD; i tilfelle den involverte slimhinnen ikke lett kan nås ved endoskopisk biopsi, vil en bildediagnostisk test som viser typiske endringer av CD i tarmkanalen være tilstrekkelig som bevis på aktiv tarmbetennelse; tilstedeværelsen av intestinale stomier utelukker ikke pasienten fra studien

• Alvorlig CD som definert av ett av følgende:

  • CDAI >= 250
  • Behov for total parenteral ernæring for å opprettholde vekten
  • Tilbakevendende tarmbetennelse forårsaket av CD etter kirurgisk reseksjon
• Identifikasjon av en HLA-matchet hematopoietisk celledonor uten en historie med en lidelse som kan overføres av hematopoietiske celler, inkludert men ikke begrenset til inflammatorisk tarmsykdom, og uten nukleotidbindende oligomeriseringsdomene som inneholder 2 (NOD2) mutasjoner i tilfelle av en HLA matchet søsken
• DONORER vil være en HLA-identisk søsken eller HLA-matchet urelatert giver; urelaterte givere må matches av høyoppløselig allelnivåtyping for HLA-A, B, C og DRB1 og sekvensspesifikke oligonukleotidprober med middels oppløsning (SSOP), som identifiserer alleler i grupper av beslektede familier som historisk er definert som antigener for DQB1; en urelatert donor anses som matchet hvis pasient og donor deler HLA-A-, B-, C-alleler med identiske sekvenser ved ekson 2 og 3, DRB1-alleler med identiske sekvenser ved ekson 2, og DQB1-resultater som inkluderer de samme allelgruppene
• DONORER vil ha evnen til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument for beinmargshøsting.

Ekskluderingskriterier:

• En nåværende komplikasjon av CD som ville sette overlevelse i fare etter hematopoetisk celletransplantasjon, inkludert men ikke begrenset til følgende:

  • Abscess, flegmon, nekrotiserende hudlesjon eller inflammatorisk fistel
  • Intestinal fibrotisk striktur og tarmobstruksjon
  • Ukontrollert slimhinne-, organ- eller systemisk infeksjon med en bakteriell, viral, sopp- eller parasittisk organisme
  • Skleroserende kolangitt
• Historie om progressiv multifokal leukoencefalopati

• Organdysfunksjon eller sykdom som vil sette overlevelse i fare etter hematopoetisk celletransplantasjon, inkludert men ikke begrenset til følgende:

  • Nyreinsuffisiens som definert ved en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) < 60 ml/minutt
  • Hjertedysfunksjon som definert av symptomatisk koronarsykdom, kongestiv hjertesvikt, hjerteklaffsykdom, kardiomyopati, ukontrollert arytmi(er) eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 %
  • Pulmonal dysfunksjon som utgjør en risiko for dødelighet etter transplantasjon, definert som moderat lungesykdom, ved bruk av lungefunksjonstesting før transplantasjon i henhold til Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) Standard Practice Manual
  • Nekroinflammatorisk eller fibrotisk leversykdom med tegn på leverdysfunksjon, inkludert men ikke begrenset til gulsott, hepatisk encefalopati eller portal hypertensjon
  • Marvdysfunksjon som utgjør en risiko for peritransplantasjonsdødelighet, definert som et absolutt antall nøytrofile celler eller lymfocytter under den nedre normalgrensen, eller et antall blodplater under 50 000/mm^3
  • Dårlig kontrollert hypertensjon til tross for passende behandling, definert som et diastolisk blodtrykk større enn 90 mm Hg under behandling
  • Nevrologisk dysfunksjon som påvirker dagliglivets aktiviteter og medisinsk behandling
  • Dårlig kontrollert diabetes mellitus, definert som vedvarende hyperglykemi til tross for behandling eller tilbakevendende hypoglykemi under behandling
  • Ekstrem protein-kalori underernæring definert av kroppsmasseindeks < 18 kg/m^2 og utilsiktet vekttap (3 kg siste måned eller 6 kg siste 6 måneder)
• Svangerskap
• Fertile menn eller kvinner som ikke vil bruke prevensjonsteknikker under og i 12 måneder etter transplantasjon
• Historie med røyking av enten tobakk eller andre urteprodukter de siste 3 månedene
• Humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) seropositivitet
• Pasienter hvis forventet levealder er sterkt begrenset av annen sykdom enn CD
• Ubehandlet psykiatrisk sykdom, inkludert narkotika-/alkoholmisbruk, som ville kompromittere overholdelse
• Manglende evne til å gi frivillig informert samtykke eller innhente en forelders eller foresattes informerte samtykke
• Påvist manglende overholdelse av tidligere medisinsk behandling
• Anamnese med en malignitet, unntatt tilstrekkelig behandlet plateepitelhudkreft, basalcellekarsinom og karsinom in situ
• Hematopoetisk celletransplantasjon-komorbiditetsindeks større enn 2
• DONOR: Enegget tvilling
• DONOR: Drektige eller ammende kvinner
• DONOR: HIV-seropositivitet eller tilstedeværelse av HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) eller HCV-ribonukleinsyre (RNA) i serumet
• DONOR: Nåværende alvorlig systemisk sykdom inkludert ukontrollerte infeksjoner
• DONOR: Malignitet innen 10 år før donasjon av marg, unntatt tilstrekkelig behandlet plateepitelkreft og basalcellekarsinom; Behandlingen må ha vært fullført (med unntak av hormonbehandling for brystkreft) med helbredelse/remisjonsstatus verifisert i minst 10 år på tidspunktet for marginnhøsting
• DONOR: Anamnese med eller symptomer forenlig med inflammatorisk tarmsykdom eller en alvorlig autoimmun lidelse
• DONOR: Homozygot NOD2-mutasjon
• DONOR: Historie om en alvorlig sykdom eller lidelse som kan overføres adoptivt ved infusjon av donorhematopoietiske celler
• DONOR: Manglende oppfyllelse av institusjonelle kriterier for donasjon som beskrevet i Standard Practice Guidelines