Allogeniczne badanie przeszczepu Crohna (CATS)

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie CD ustalone przez lekarza(ów) kierującego i potwierdzone przez nasz przegląd obrazu klinicznego, przebiegu klinicznego, wyników badań endoskopowych i obrazowych oraz histologii próbek tkanki błony śluzowej

• Niekorzystne rokowanie, udokumentowane utrzymującymi się objawami przedmiotowymi i podmiotowymi CD, które nie reagowały w zadowalający sposób na terapie medyczne i chirurgiczne w przeszłości, w tym między innymi ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne i biofarmaceutyki; aby zostać uznanym za opornego na leczenie medyczne i chirurgiczne, muszą istnieć kliniczne, endoskopowe i histologiczne dowody na aktywną zapalną chorobę Leśniowskiego-Crohna, która utrzymywała się lub nawracała pomimo wyczerpującego leczenia dostępnymi terapiami farmaceutycznymi i chirurgicznymi; wyczerpujące leczenie definiuje się jako uprzednie narażenie na następujące czynniki bez trwałej poprawy:

  • Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym w dawce równej lub większej od prednizonu wynoszącej 40 mg/dobę przez co najmniej 2 tygodnie lub do wystąpienia toksyczności lub nietolerancji leku
  • Metotreksat (25 mg na tydzień przez co najmniej 3 miesiące lub do wystąpienia toksyczności lub nietolerancji leku) i/lub antymetabolitu tiopuryny (2,5 mg/kg azatiopryny lub 1,5 mg/kg 6-merkaptopuryny u pacjentów homozygotycznych typu dzikiego dla tiopuryny -S-metylotransferazy [TPMT] lub albo 1,5 mg/kg azatiopryny, albo 1 mg/kg 6-merkaptopuryny u pacjentów heterozygotycznych pod względem TPMT, lub dawki tych leków zdolne do wytworzenia poziomu nukleotydów 6-tioguaniny na poziomie 230-400 bez wytwarzania poziom nukleotydów 6-metylomerkaptopuryny powyżej 5700 przez co najmniej 3 miesiące lub do czasu wystąpienia alergii na lek, nietolerancji lub toksyczności); jeśli pacjent jest homozygotycznym mutantem genu TPMT, tiopuryny byłyby przeciwwskazane, a ich stosowanie nie byłoby wymogiem włączenia do tego protokołu
  • Stosowanie co najmniej dwóch terapii przeciwczynnikowi martwicy nowotworu (TNF)-alfa, tj. infliksymabu (co najmniej 5 mg/kg mc. co 8 tygodni przez co najmniej 3 miesiące lub do wystąpienia alergii na lek, toksyczności lub nietolerancji lub przeciwciał przeciw infliksymabowi) rozwoju) i (lub) adalimumab (co najmniej 40 mg podskórnie [SQ] co 2 tygodnie przez co najmniej 3 miesiące lub do wystąpienia alergii na lek, toksyczności lub nietolerancji) i (lub) certolizumab pegol (co najmniej 400 mg SQ co 4 tygodnie przez co najmniej co najmniej 3 miesiące lub do wystąpienia alergii, toksyczności lub nietolerancji na lek)
  • Ze względu na poważne ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i niechęć części pacjentów do wyrażenia zgody na terapię niosącą to ryzyko, uprzednia ekspozycja na natalizumab nie jest wymagana, aby spełnić definicję wyczerpującego leczenia farmakologicznego; również zastosowanie natalizumabu u pacjentów seronegatywnych w kierunku przeciwciał przeciwko wirusowi Johna Cunninghama (JC) nie będzie kryterium wykluczającym
  • Wyczerpujące leczenie chirurgiczne zostanie zdefiniowane jako wskazane operacje w przypadku powikłań choroby Leśniowskiego-Crohna do momentu, w którym ryzyko operacji (na przykład śmiertelność lub zachorowalność pooperacyjna, taka jak zespół krótkiego jelita lub rozległe zrosty z wysokim ryzykiem nieumyślnej enterotomii) zostanie uznane za przez pacjentów i ich lekarzy za niedopuszczalnie wysokie; wskazane operacje w przypadku powikłań choroby Leśniowskiego-Crohna obejmują między innymi chirurgiczną resekcję zajętego jelita, resturoplastykę, drenaż, łyżeczkowanie lub zrosty tkanek dotkniętych chorobą Leśniowskiego-Crohna
  • Ekspozycja pacjentów na eksperymentalne terapie lekowe w chorobie Leśniowskiego-Crohna, to znaczy na leki, które nie zostały zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) dla tego wskazania, nie będzie kryterium włączenia ani wyłączenia
• Endoskopowe i histologiczne dowody aktywnego zapalenia jelit zgodnego z CD; w przypadku, gdy biopsja endoskopowa nie pozwala łatwo dotrzeć do zajętej błony śluzowej, badanie obrazowe wykazujące typowe zmiany CD w przewodzie pokarmowym wystarczy jako dowód aktywnego zapalenia jelit; obecność przetoki jelitowej nie wyklucza chorego z badania

• Ciężka postać CD zdefiniowana przez jedno z poniższych:

  • CDAI >= 250
  • Konieczność całkowitego żywienia pozajelitowego w celu utrzymania masy ciała
  • Nawracające zapalenie jelit spowodowane CD po resekcji chirurgicznej
• Identyfikacja dawcy komórek krwiotwórczych dopasowanego pod względem HLA bez historii choroby, która może być przenoszona przez komórki krwiotwórcze, w tym między innymi nieswoistego zapalenia jelit, oraz bez domeny oligomeryzacji wiążącej nukleotydy zawierającej 2 mutacje (NOD2) w przypadku Rodzeństwo dopasowane pod względem HLA
• DAWCAMI będą rodzeństwo identyczne pod względem HLA lub niespokrewniony dawca dopasowany pod względem HLA; niespokrewnieni dawcy muszą być dopasowani przez typowanie na poziomie alleli o wysokiej rozdzielczości dla HLA-A, B, C i DRB1 oraz sondy oligonukleotydowe specyficzne dla sekwencji o pośredniej rozdzielczości (SSOP), identyfikujące allele w grupach spokrewnionych rodzin historycznie zdefiniowanych jako antygeny dla DQB1; niespokrewniony dawca jest uważany za dopasowanego, jeśli pacjent i dawca mają wspólne allele HLA-A, B, C z identycznymi sekwencjami w eksonach 2 i 3, allele DRB1 z identycznymi sekwencjami w eksonie 2 oraz wyniki DQB1 obejmujące te same grupy alleli
• DAWCY będą mieli zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody na pobranie szpiku kostnego.

Kryteria wyłączenia:

• Obecne powikłanie CD, które zagrażałoby przeżyciu po przeszczepie komórek krwiotwórczych, w tym między innymi:

  • Ropień, ropowica, martwicze uszkodzenie skóry lub przetoka zapalna
  • Zwężenie włókniste jelit i niedrożność jelit
  • Niekontrolowane zakażenie błony śluzowej, narządu lub układu ogólnoustrojowego organizmem bakteryjnym, wirusowym, grzybiczym lub pasożytniczym
  • Stwardniające zapalenie dróg żółciowych
• Historia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii

• Dysfunkcja narządu lub choroba, która zagrażałaby przeżyciu po przeszczepie komórek krwiotwórczych, w tym między innymi:

  • Niewydolność nerek zdefiniowana na podstawie szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) < 60 ml/minutę
  • Dysfunkcja serca zdefiniowana jako objawowa choroba wieńcowa, zastoinowa niewydolność serca, wada zastawek serca, kardiomiopatia, niekontrolowane zaburzenia rytmu lub frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%
  • Dysfunkcja płuc, która stwarza ryzyko zgonu po przeszczepie, zdefiniowana jako choroba płuc o umiarkowanym nasileniu, na podstawie testów czynności płuc przed przeszczepem zgodnie ze standardowym podręcznikiem Freda Hutchinsona Cancer Research Center (FHCRC)
  • Martwiczo-zapalna lub zwłóknieniowa choroba wątroby z objawami dysfunkcji wątroby, w tym między innymi żółtaczka, encefalopatia wątrobowa lub nadciśnienie wrotne
  • Dysfunkcja szpiku stwarzająca ryzyko zgonu okołoprzeszczepowego, zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofili lub limfocytów poniżej dolnej granicy normy lub liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm^3
  • Źle kontrolowane nadciśnienie pomimo odpowiedniej terapii, definiowane jako rozkurczowe ciśnienie krwi większe niż 90 mm Hg podczas leczenia
  • Dysfunkcja neurologiczna, która wpływa na czynności życia codziennego i opiekę medyczną
  • Źle kontrolowana cukrzyca, definiowana jako utrzymująca się hiperglikemia pomimo leczenia lub nawracająca hipoglikemia podczas leczenia
  • Skrajne niedożywienie białkowo-kaloryczne określone wskaźnikiem masy ciała < 18 kg/m^2 i niezamierzoną utratą masy ciała (3 kg w ciągu ostatniego miesiąca lub 6 kg w ciągu ostatnich 6 miesięcy)
• Ciąża
• Płodni mężczyźni lub kobiety, którzy nie chcą stosować technik antykoncepcyjnych w trakcie i przez 12 miesięcy po przeszczepie
• Historia palenia tytoniu lub innych produktów ziołowych w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) seropozytywność
• Pacjenci, których oczekiwana długość życia jest poważnie ograniczona przez chorobę inną niż CD
• Nieleczona choroba psychiczna, w tym nadużywanie narkotyków/alkoholu, która mogłaby naruszyć zgodność
• Niemożność wyrażenia dobrowolnej świadomej zgody lub uzyskania świadomej zgody rodzica lub opiekuna
• Wykazano brak przestrzegania uprzedniej opieki medycznej
• Historia choroby nowotworowej, z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego i raka in situ
• Wskaźnik współzachorowalności po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych większy niż 2
• DAWCA: Identyczny bliźniak
• DAWCA: Kobiety w ciąży lub karmiące
• DAWCA: seropozytywność HIV lub obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) lub kwasu rybonukleinowego (RNA) HBV w surowicy
• DAWCA: Obecna poważna choroba ogólnoustrojowa, w tym niekontrolowane infekcje
• DAWCA: Nowotwór złośliwy w ciągu 10 lat przed oddaniem szpiku, z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka płaskonabłonkowego skóry i raka podstawnokomórkowego; leczenie musi być zakończone (z wyjątkiem terapii hormonalnej raka piersi) ze statusem wyleczenia/remisji potwierdzonym przez co najmniej 10 lat w momencie pobrania szpiku
• DAWCA: Historia lub objawy zgodne z nieswoistym zapaleniem jelit lub poważnym zaburzeniem autoimmunologicznym
• DAWCA: Homozygotyczna mutacja NOD2
• DONOR: Historia poważnej choroby lub zaburzenia, które można przenieść adopcyjnie przez infuzję komórek krwiotwórczych dawcy
• DAWCA: Niespełnienie instytucjonalnych kryteriów dawstwa opisanych w Wytycznych dotyczących standardowej praktyki