Crohns allogena transplantationsstudie (CATS)

Inklusionskriterier:

• En diagnos av CD som fastställts av remitterande läkare och bekräftats av vår granskning av den kliniska presentationen, kliniska förloppet, endoskopiska och avbildningsfynd samt histologi för slemhinnevävnadsprover

• En ogynnsam prognos, dokumenterad av ihållande tecken och symtom på CD som inte har svarat tillfredsställande på medicinska och kirurgiska terapier tidigare, inklusive men inte begränsat till systemiska immunsuppressiva läkemedel och biofarmaceutika; för att betraktas som refraktär mot medicinsk och kirurgisk terapi måste det finnas kliniska, endoskopiska och histologiska bevis på aktiv inflammatorisk Crohns sjukdom som antingen har kvarstått eller återkommit trots uttömmande behandling med tillgängliga farmaceutiska och kirurgiska terapier; uttömmande behandling definieras som tidigare exponering för följande, utan varaktig förbättring:

  • Systemiska glukokortikoider vid eller över en prednisonekvivalent på 40 mg/dag i minst 2 veckor, eller tills läkemedelstoxicitet eller intolerans utvecklas
  • Metotrexat (25 mg per vecka i minst 3 månader, eller tills läkemedelstoxicitet eller intolerans utvecklas) och/eller en tiopurinantimetabolit (antingen 2,5 mg/kg azatioprin eller 1,5 mg/kg 6-merkaptopurin hos patienter som är homozygot vildtyp för tiopurinet -S-metyltransferas [TPMT] gen, eller antingen 1,5 mg/kg azatioprin eller 1 mg/kg 6-merkaptopurin hos patienter som är heterozygota för TPMT, eller doser av dessa läkemedel som kan producera en 6-tioguanin nukleotidnivå på 230-400 utan att producera en 6-metylmerkaptopurinukleotidnivå över 5700 i minst 3 månader, eller tills läkemedelsallergi, intolerans eller toxicitet utvecklas); om en patient är homozygot mutant för TPMT-genen, skulle tiopuriner vara kontraindicerade och deras användning skulle inte vara ett krav för registrering i detta protokoll
  • Användning av minst två anti-tumörnekrosfaktor (TNF)-alfa-terapier, det vill säga infliximab (minst 5 mg/kg var 8:e vecka i minst 3 månader, eller tills läkemedelsallergi, toxicitet eller intolerans eller anti-infliximab-antikroppar utvecklas) och/eller adalimumab (minst 40 mg subkutant [SQ] varannan vecka i minst 3 månader, eller tills läkemedelsallergi, toxicitet eller intolerans utvecklas) och/eller certolizumab pegol (minst 400 mg SQ var 4:e vecka i kl. minst 3 månader, eller tills läkemedelsallergi, toxicitet eller intolerans utvecklas)
  • På grund av den allvarliga risken för progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) och vissa patienters ovilja att gå med på behandling som innebär en sådan risk, krävs inte tidigare exponering för natalizumab för att uppfylla definitionen av uttömmande farmaceutisk behandling; inte heller kommer användning av natalizumab bland patienter som är antikroppsseronegativa mot John Cunningham (JC) virus att vara ett uteslutningskriterium
  • Uttömmande kirurgisk behandling kommer att definieras som indikerade operationer för komplikationer av Crohns sjukdom fram till den punkt där riskerna för operation (till exempel dödlighet eller postoperativ sjuklighet såsom korttarmssyndrom eller omfattande sammanväxningar med hög risk för oavsiktlig enterotomi) bedöms av patienter och deras läkare att vara oacceptabelt hög; indikerade operationer för komplikationer av Crohns sjukdom inkluderar, men är inte begränsade till, kirurgisk resektion av involverad tarm, strikuroplastik, dränering, curettage eller adhesiolys av vävnader som påverkas av Crohns sjukdom
  • Exponering av patienter för prövningsläkemedelsterapier för Crohns sjukdom, det vill säga läkemedel som inte är godkända av Food and Drug Administration (FDA) för denna indikation, kommer inte att vara ett kriterium för vare sig inkludering eller exkludering
• Endoskopiska och histologiska bevis på aktiv tarminflammation i överensstämmelse med CD; i händelse av att den inblandade slemhinnan inte lätt kan nås med endoskopisk biopsi, kommer ett avbildningstest som visar typiska förändringar av CD i tarmkanalen att räcka som bevis på aktiv tarminflammation; närvaron av intestinala stomier utesluter inte patienten från studien

• Svår CD som definieras av något av följande:

  • CDAI >= 250
  • Behov av total parenteral näring för att hålla vikten
  • Återkommande tarminflammation orsakad av CD efter kirurgisk resektion
• Identifiering av en HLA-matchad hematopoetisk celldonator utan en historia av en störning som kan överföras av hematopoetiska celler, inklusive men inte begränsat till inflammatorisk tarmsjukdom, och utan nukleotidbindande oligomeriseringsdomän som innehåller 2 (NOD2) mutationer i fallet med en HLA matchade syskon
• GIVARE kommer att vara ett HLA-identiskt syskon eller en HLA-matchad obesläktad givare; icke-relaterade donatorer måste matchas med högupplöst allelnivåtypning för HLA-A, B, C och DRB1 och sekvensspecifika oligonukleotidprober med intermediär upplösning (SSOP), som identifierar alleler i grupper av besläktade familjer som historiskt definierats som antigener för DQB1; en obesläktad givare anses matchad om patient och givare delar HLA-A-, B-, C-alleler med identiska sekvenser vid exon 2 och 3, DRB1-alleler med identiska sekvenser vid exon 2 och DQB1-resultat som inkluderar samma allelgrupper
• GIVARE kommer att ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke för benmärgsskörd.

Exklusions kriterier:

• En aktuell komplikation av CD som skulle äventyra överlevnaden efter hematopoetisk celltransplantation, inklusive men inte begränsat till följande:

  • Böld, flegmon, nekrotiserande hudskada eller inflammatorisk fistel
  • Intestinal fibrotisk striktur och tarmobstruktion
  • Okontrollerad slemhinne-, organ- eller systemisk infektion med en bakteriell, virus-, svamp- eller parasitisk organism
  • Skleroserande kolangit
• Historik av progressiv multifokal leukoencefalopati

• Organdysfunktion eller sjukdom som skulle äventyra överlevnaden efter hematopoetisk celltransplantation, inklusive men inte begränsat till följande:

  • Njurinsufficiens definierad av en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) < 60 ml/minut
  • Hjärtdysfunktion definierad av symptomatisk kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt, hjärtklaffsjukdom, kardiomyopati, okontrollerad arytmi(er) eller vänsterkammars ejektionsfraktion < 50 %
  • Lungdysfunktion som utgör en risk för dödlighet efter transplantation, definierad som måttlig lungsjukdom, med lungfunktionstestning före transplantation enligt Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) Standard Practice Manual
  • Nekroinflammatorisk eller fibrotisk leversjukdom med tecken på leverdysfunktion, inklusive men inte begränsat till gulsot, hepatisk encefalopati eller portal hypertension
  • Märgdysfunktion som utgör en risk för peritransplantationsdödlighet, definierad som ett absolut antal neutrofiler eller lymfocyter under den nedre normalgränsen, eller ett antal blodplättar under 50 000/mm^3
  • Dåligt kontrollerad hypertoni trots lämplig behandling, definierad som ett diastoliskt blodtryck över 90 mm Hg under behandling
  • Neurologisk dysfunktion som påverkar aktiviteter i det dagliga livet och medicinsk vård
  • Dåligt kontrollerad diabetes mellitus, definierad som ihållande hyperglykemi trots behandling eller återkommande hypoglykemi under behandling
  • Extrem protein-kalori undernäring definierad av body mass index < 18 kg/m^2 och oavsiktlig viktminskning (3 kg under den senaste månaden eller 6 kg under de senaste 6 månaderna)
• Graviditet
• Fertila män eller kvinnor som inte vill använda preventivmedel under och i 12 månader efter transplantationen
• Historia av att röka antingen tobak eller andra växtbaserade produkter under de senaste 3 månaderna
• Humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) seropositivitet
• Patienter vars förväntade livslängd är starkt begränsad av annan sjukdom än CD
• Obehandlad psykiatrisk sjukdom, inklusive drog-/alkoholmissbruk, som skulle äventyra efterlevnaden
• Oförmåga att ge frivilligt informerat samtycke eller få en förälders eller vårdnadshavares informerade samtycke
• Påvisade bristande efterlevnad av tidigare medicinsk vård
• Historik av en malignitet, exklusive adekvat behandlad skivepitelcancer, basalcellscancer och karcinom in situ
• Hematopoetisk celltransplantation-komorbiditetsindex större än 2
• GIVARE: Enäggstvilling
• GIVARE: Dräktiga eller ammande kvinnor
• GIVARE: HIV-seropositivitet eller närvaro av HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) eller HCV-ribonukleinsyra (RNA) i serumet
• GIVARE: Aktuell allvarlig systemisk sjukdom inklusive okontrollerade infektioner
• GIVARE: Malignitet inom 10 år före donation av märg, exklusive adekvat behandlad skivepitelcancer och basalcellscancer; Behandlingen måste ha avslutats (med undantag för hormonbehandling för bröstcancer) med läknings-/remissionsstatus verifierad i minst 10 år vid tidpunkten för märgskörd
• GIVARE: Historik av eller symtom som överensstämmer med inflammatorisk tarmsjukdom eller en allvarlig autoimmun sjukdom
• GIVARE: Homozygot NOD2-mutation
• GIVARE: Historik om en allvarlig sjukdom eller störning som skulle kunna överföras adoptivt genom infusion av donatorhematopoetiska celler
• GIVARE: Underlåtenhet att uppfylla institutionella kriterier för donation enligt beskrivningen i Standard Practice Guidelines