Crohnova studie alogenních transplantací (CATS)

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza CD stanovená doporučujícím lékařem (lékaři) a potvrzená naším přehledem klinického obrazu, klinického průběhu, endoskopických a zobrazovacích nálezů a histologie vzorků slizniční tkáně

• Nepříznivá prognóza dokumentovaná přetrvávajícími příznaky a symptomy CD, které v minulosti uspokojivě nereagovaly na lékařské a chirurgické terapie, včetně, ale bez omezení, systémových imunosupresivních léků a biofarmaceutik; aby byla považována za rezistentní na lékařskou a chirurgickou terapii, musí existovat klinický, endoskopický a histologický důkaz aktivní zánětlivé Crohnovy choroby, která buď přetrvávala, nebo se opakovala navzdory vyčerpávající léčbě dostupnými farmaceutickými a chirurgickými terapiemi; vyčerpávající léčba je definována jako předchozí vystavení následujícímu, bez trvalého zlepšení:

  • Systémové glukokortikoidy v ekvivalentu prednisonu 40 mg/den nebo nad ním po dobu alespoň 2 týdnů nebo dokud se nevyvine toxicita nebo intolerance léku
  • Methotrexát (25 mg týdně po dobu alespoň 3 měsíců, nebo dokud se nevyvine toxicita nebo intolerance léku) a/nebo antimetabolit thiopurinu (buď 2,5 mg/kg azathioprinu nebo 1,5 mg/kg 6-merkaptopurinu u pacientů homozygotních divokého typu pro thiopurin - gen S-methyltransferázy [TPMT] nebo buď 1,5 mg/kg azathioprinu nebo 1 mg/kg 6-merkaptopurinu u pacientů heterozygotních pro TPMT, nebo dávky těchto léků schopné produkovat hladinu 6-thioguaninového nukleotidu 230-400 bez produkce hladina 6-methylmerkaptopurinového nukleotidu nad 5700 po dobu alespoň 3 měsíců nebo dokud se nevyvine léková alergie, intolerance nebo toxicita); pokud je pacient homozygotní mutant pro gen TPMT, thiopuriny by byly kontraindikovány a jejich použití by nebylo podmínkou pro zařazení do tohoto protokolu
  • Použití alespoň dvou terapií protinádorovým nekrotizujícím faktorem (TNF)-alfa, tj. infliximab (alespoň 5 mg/kg každých 8 týdnů po dobu alespoň 3 měsíců, nebo dokud léková alergie, toxicita nebo intolerance nebo protilátky proti infliximabu vyvinout) a/nebo adalimumab (alespoň 40 mg subkutánně [SQ] každé 2 týdny po dobu alespoň 3 měsíců, nebo dokud se nevyvine léková alergie, toxicita nebo intolerance) a/nebo certolizumab pegol (alespoň 400 mg SQ každé 4 týdny po dobu alespoň 3 měsíce, nebo dokud se nevyvine léková alergie, toxicita nebo intolerance)
  • Vzhledem k vážnému riziku progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) a neochotě některých pacientů souhlasit s terapií, která s sebou takové riziko nese, není pro splnění definice vyčerpávající farmaceutické léčby nutná předchozí expozice natalizumabu; ani použití natalizumabu u pacientů, kteří jsou séronegativní na protilátky proti viru Johna Cunninghama (JC), nebude vylučujícím kritériem
  • Extenzivní chirurgická léčba bude definována jako indikované operace pro komplikace Crohnovy choroby až do bodu, kdy jsou uvažována rizika operace (například mortalita nebo pooperační morbidita, jako je syndrom krátkého střeva nebo rozsáhlé srůsty s vysokým rizikem nechtěné enterotomie). ze strany pacientů a jejich lékařů nepřijatelně vysoké; indikované operace pro komplikace Crohnovy choroby zahrnují, ale nejsou omezeny na chirurgickou resekci postiženého střeva, strikturoplastiku, drenáž, kyretáž nebo adheziolýzu tkání postižených Crohnovou chorobou
  • Vystavení pacientů zkoumaným lékovým terapiím Crohnovy choroby, tj. lékům, které nejsou pro tuto indikaci schváleny Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), nebude kritériem pro zařazení ani vyloučení.
• Endoskopický a histologický důkaz aktivního střevního zánětu v souladu s CD; v případě, že postiženou sliznici nelze snadno dosáhnout endoskopickou biopsií, postačí jako důkaz aktivního střevního zánětu zobrazovací test, který ukazuje typické změny CD ve střevním traktu; přítomnost střevních stomií nevylučuje pacienta ze studie

• Závažné CD, jak je definováno jedním z následujících:

  • CDAI >= 250
  • Potřeba celkové parenterální výživy k udržení hmotnosti
  • Recidivující střevní zánět způsobený CD po chirurgické resekci
• Identifikace dárce krvetvorných buněk odpovídající HLA bez anamnézy poruchy, která může být přenášena hematopoetickými buňkami, včetně mimo jiné zánětlivého onemocnění střev, a bez oligomerizační domény vázající nukleotidy obsahující 2 mutace (NOD2) v případě HLA odpovídající sourozenec
• DÁRCI budou HLA-identický sourozenec nebo HLA-shodný nepříbuzný dárce; od nepříbuzných dárců se vyžaduje, aby byli porovnáni typizací na úrovni alel s vysokým rozlišením pro HLA-A, B, C a DRB1 a se středním rozlišením sekvenčně specifickými oligonukleotidovými sondami (SSOP), identifikujícími alely ve skupinách příbuzných rodin historicky definovaných jako antigeny pro DQB1; nepříbuzný dárce je považován za shodného, ​​pokud pacient a dárce sdílejí alely HLA-A, B, C s identickými sekvencemi na exonech 2 a 3, alely DRB1 s identickými sekvencemi na exonu 2 a výsledky DQB1, které zahrnují stejné skupiny alel
• DÁRCI budou mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas s odběrem kostní dřeně.

Kritéria vyloučení:

• Současná komplikace CD, která by ohrozila přežití po transplantaci hematopoetických buněk, včetně, ale bez omezení na následující:

  • Absces, flegmóna, nekrotizující kožní léze nebo zánětlivá píštěl
  • Střevní fibrotická striktura a střevní obstrukce
  • Nekontrolovaná slizniční, orgánová nebo systémová infekce bakteriálním, virovým, plísňovým nebo parazitickým organismem
  • Sklerotizující cholangitida
• Historie progresivní multifokální leukoencefalopatie

• Orgánová dysfunkce nebo onemocnění, které by ohrozilo přežití po transplantaci krvetvorných buněk, včetně, ale bez omezení na následující:

  • Renální insuficience definovaná odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (GFR) < 60 ml/min
  • Srdeční dysfunkce definovaná symptomatickým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním, onemocněním srdečních chlopní, kardiomyopatií, nekontrolovanou arytmií nebo ejekční frakcí levé komory < 50 %
  • Plicní dysfunkce, která představuje riziko úmrtnosti po transplantaci, definovaná jako středně těžká plicní choroba, pomocí předtransplantačního testování funkce plic podle standardního praktického manuálu Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)
  • Nekrozánětlivé nebo fibrotické onemocnění jater s prokázanou dysfunkcí jater, včetně mimo jiné žloutenky, jaterní encefalopatie nebo portální hypertenze
  • Dysfunkce kostní dřeně, která představuje riziko peritransplantační úmrtnosti, definovaná jako absolutní počet neutrofilů nebo lymfocytů pod dolní hranicí normy nebo počet krevních destiček pod 50 000/mm^3
  • Špatně kontrolovaná hypertenze navzdory vhodné léčbě, definovaná jako diastolický krevní tlak vyšší než 90 mm Hg během léčby
  • Neurologická dysfunkce, která ovlivňuje aktivity každodenního života a lékařskou péči
  • Špatně kontrolovaný diabetes mellitus, definovaný jako přetrvávající hyperglykémie navzdory léčbě nebo rekurentní hypoglykémie během léčby
  • Extrémní protein-kalorická podvýživa definovaná indexem tělesné hmotnosti < 18 kg/m^2 a neúmyslným úbytkem hmotnosti (3 kg za poslední měsíc nebo 6 kg za posledních 6 měsíců)
• Těhotenství
• Plodní muži nebo ženy neochotní používat antikoncepční techniky během transplantace a 12 měsíců po transplantaci
• Anamnéza kouření tabáku nebo jiných rostlinných produktů v posledních 3 měsících
• Séropozitivita viru lidské imunodeficience (HIV), viru hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV)
• Pacienti, jejichž délka života je výrazně omezena jinou nemocí než CD
• Neléčené psychiatrické onemocnění, včetně zneužívání drog/alkoholu, které by ohrozilo compliance
• Neschopnost dát dobrovolný informovaný souhlas nebo získat informovaný souhlas rodiče nebo opatrovníka
• Prokázaný nedodržování předchozí lékařské péče
• Zhoubný nádor v anamnéze, s výjimkou adekvátně léčené spinocelulární rakoviny kůže, bazaliomu a karcinomu in situ
• Index komorbidity po transplantaci hematopoetických buněk vyšší než 2
• DÁRCE: Identické dvojče
• DÁRCE: Březí nebo kojící samice
• DÁRCE: HIV séropozitivita nebo přítomnost HBV deoxyribonukleové kyseliny (DNA) nebo HCV ribonukleové kyseliny (RNA) v séru
• DÁRCE: Současné závažné systémové onemocnění včetně nekontrolovaných infekcí
• DÁRCE: Malignita během 10 let před darováním dřeně, s výjimkou adekvátně léčené spinocelulární rakoviny kůže a bazaliomu; léčba musí být ukončena (s výjimkou hormonální léčby rakoviny prsu) s ověřeným stavem vyléčení/remise po dobu nejméně 10 let v době odběru dřeně
• DÁRCE: Zánětlivé onemocnění střev nebo závažná autoimunitní porucha v anamnéze nebo symptomy odpovídající tomuto zánětu
• DÁRCE: Homozygotní mutace NOD2
• DÁRCE: Závažná nemoc nebo porucha v anamnéze, která by mohla být adoptivně přenesena infuzí dárcovských krvetvorných buněk
• DÁRCE: Nesplnění institucionálních kritérií pro dárcovství, jak je popsáno v pokynech pro standardní praxi