Allogene transplantatiestudie van Crohn (CATS)

Inclusiecriteria:

• Een diagnose van coeliakie vastgesteld door verwijzende arts(en) en bevestigd door onze beoordeling van de klinische presentatie, het klinisch beloop, endoscopische en beeldvormende bevindingen en histologie van slijmvliesmonsters

• Een ongunstige prognose, gedocumenteerd door aanhoudende tekenen en symptomen van de ziekte van Crohn die in het verleden niet bevredigend reageerden op medische en chirurgische therapieën, inclusief maar niet beperkt tot systemische immuunonderdrukkende geneesmiddelen en biofarmaceutica; om te worden beschouwd als refractair voor medische en chirurgische therapie, moet er klinisch, endoscopisch en histologisch bewijs zijn van actieve inflammatoire ziekte van Crohn die aanhoudt of terugkeert ondanks uitputtende behandeling met beschikbare farmaceutische en chirurgische therapieën; uitputtende behandeling wordt gedefinieerd als eerdere blootstelling aan het volgende, zonder duurzame verbetering:

  • Systemische glucocorticoïden op of boven een prednison-equivalent van 40 mg / dag gedurende ten minste 2 weken, of totdat geneesmiddeltoxiciteit of intolerantie ontstaat
  • Methotrexaat (25 mg per week gedurende ten minste 3 maanden, of totdat geneesmiddeltoxiciteit of intolerantie ontstaat) en/of een thiopurine-antimetaboliet (2,5 mg/kg azathioprine of 1,5 mg/kg 6-mercaptopurine bij patiënten die homozygoot wildtype zijn voor het thiopurine -S-methyltransferase [TPMT]-gen, of 1,5 mg/kg azathioprine of 1 mg/kg 6-mercaptopurine bij patiënten die heterozygoot zijn voor TPMT, of doses van deze geneesmiddelen die in staat zijn een 6-thioguanine-nucleotideniveau van 230-400 te produceren zonder een nucleotideniveau van 6-methylmercaptopurine boven 5700 gedurende ten minste 3 maanden, of totdat zich een allergie, intolerantie of toxiciteit voor het geneesmiddel ontwikkelt); als een patiënt homozygote mutant is voor het TPMT-gen, zijn thiopurines gecontra-indiceerd en is het gebruik ervan geen vereiste voor opname in dit protocol
  • Gebruik van ten minste twee antitumornecrosefactor (TNF)-alfatherapieën, namelijk infliximab (ten minste 5 mg/kg elke 8 weken gedurende ten minste 3 maanden, of tot geneesmiddelallergie, toxiciteit of intolerantie of anti-infliximab-antilichamen ontwikkelen) en/of adalimumab (ten minste 40 mg subcutaan [SQ] elke 2 weken gedurende ten minste 3 maanden, of totdat een allergie, toxiciteit of intolerantie voor het geneesmiddel ontstaat) en/of certolizumab pegol (ten minste 400 mg SQ elke 4 weken gedurende ten minste minstens 3 maanden, of totdat zich een allergie, toxiciteit of intolerantie voor het geneesmiddel ontwikkelt)
  • Vanwege het ernstige risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) en de onwil van sommige patiënten om in te stemmen met een therapie die een dergelijk risico met zich meebrengt, is voorafgaande blootstelling aan natalizumab niet vereist om te voldoen aan de definitie van uitputtende farmaceutische behandeling; evenmin zal het gebruik van natalizumab bij patiënten die seronegatief zijn tegen het John Cunningham (JC)-virusantilichaam een ​​uitsluitingscriterium zijn
  • Uitputtende chirurgische behandeling wordt gedefinieerd als geïndiceerde operaties voor complicaties van de ziekte van Crohn tot het punt waarop de risico's van chirurgie (bijvoorbeeld mortaliteit of postoperatieve morbiditeit zoals kortedarmsyndroom of uitgebreide verklevingen met een hoog risico op onopzettelijke enterotomie) worden geacht. door patiënten en hun artsen als onaanvaardbaar hoog; geïndiceerde operaties voor complicaties van de ziekte van Crohn omvatten, maar zijn niet beperkt tot, chirurgische resectie van de betrokken darm, stricturoplastie, drainage, curettage of adhesiolyse van weefsels aangetast door de ziekte van Crohn
  • Blootstelling van patiënten aan experimentele geneesmiddelentherapieën voor de ziekte van Crohn, dat wil zeggen geneesmiddelen die niet door de Food and Drug Administration (FDA) zijn goedgekeurd voor deze indicatie, zal geen criterium zijn voor opname of uitsluiting
• Endoscopisch en histologisch bewijs van actieve darmontsteking consistent met CD; in het geval dat het betrokken slijmvlies niet gemakkelijk kan worden bereikt door endoscopische biopsie, zal een beeldvormingstest die typische veranderingen van CD in het darmkanaal laat zien, voldoende zijn als bewijs van actieve darmontsteking; de aanwezigheid van darmstoma's sluit de patiënt niet uit van onderzoek

• Ernstige CD zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • CDAI >= 250
  • Behoefte aan totale parenterale voeding om op gewicht te blijven
  • Terugkerende darmontsteking veroorzaakt door CD na chirurgische resectie
• Identificatie van een HLA-gematchte hematopoëtische celdonor zonder een voorgeschiedenis van een aandoening die kan worden overgedragen door hematopoëtische cellen, inclusief maar niet beperkt tot inflammatoire darmziekte, en zonder nucleotide-bindend oligomerisatiedomein met 2 (NOD2) mutaties in het geval van een HLA-gematchte broer of zus
• DONORS zijn een HLA-identieke broer of zus of HLA-gematchte niet-verwante donor; niet-verwante donoren moeten worden gematcht door typering op allelniveau met hoge resolutie voor HLA-A, B, C en DRB1 en met tussenliggende resolutie Sequence Specific Oligonucleotide Probes (SSOP), waarbij allelen worden geïdentificeerd in groepen van verwante families die historisch zijn gedefinieerd als antigenen voor DQB1; een niet-verwante donor wordt als gematcht beschouwd als patiënt en donor HLA-A-, B-, C-allelen delen met identieke sequenties op exon 2 en 3, DRB1-allelen met identieke sequenties op exon 2 en DQB1-resultaten die dezelfde allelgroepen bevatten
• DONORS zullen het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument voor beenmergoogst te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Een huidige complicatie van CD die de overleving na hematopoëtische celtransplantatie in gevaar zou brengen, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

  • Abces, phlegmon, necrotiserende huidlaesie of inflammatoire fistel
  • Intestinale fibrotische strictuur en darmobstructie
  • Ongecontroleerde slijmvlies-, orgaan- of systemische infectie met een bacterieel, viraal, schimmel- of parasitair organisme
  • Scleroserende cholangitis
• Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie

• Orgaandisfunctie of ziekte die de overleving na hematopoëtische celtransplantatie in gevaar zou kunnen brengen, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

  • Nierinsufficiëntie zoals gedefinieerd door een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 60 ml/min
  • Hartdisfunctie zoals gedefinieerd door symptomatische coronaire hartziekte, congestief hartfalen, hartklepziekte, cardiomyopathie, ongecontroleerde aritmie(ën) of linkerventrikelejectiefractie < 50%
  • Pulmonale disfunctie die een risico op mortaliteit vormt na transplantatie, gedefinieerd als pulmonale ziekte-matig, met behulp van pre-transplantatie longfunctietesten volgens de Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) Standard Practice Manual
  • Necro-inflammatoire of fibrotische leverziekte met bewijs van leverdisfunctie, inclusief maar niet beperkt tot geelzucht, hepatische encefalopathie of portale hypertensie
  • Beenmergdisfunctie die een risico op peri-transplantatiesterfte met zich meebrengt, gedefinieerd als een absoluut aantal neutrofielen of lymfocyten onder de ondergrens van normaal, of een aantal bloedplaatjes onder 50.000/mm^3
  • Slecht gecontroleerde hypertensie ondanks geschikte therapie, gedefinieerd als een diastolische bloeddruk hoger dan 90 mm Hg tijdens therapie
  • Neurologische disfunctie die de activiteiten van het dagelijks leven en de medische zorg beïnvloedt
  • Slecht gecontroleerde diabetes mellitus, gedefinieerd als aanhoudende hyperglykemie ondanks therapie of terugkerende hypoglykemie tijdens therapie
  • Extreme eiwit-calorische ondervoeding gedefinieerd door body mass index < 18 kg/m^2 en onbedoeld gewichtsverlies (3 kg in de afgelopen maand of 6 kg in de afgelopen 6 maanden)
• Zwangerschap
• Vruchtbare mannen of vrouwen die geen anticonceptie willen gebruiken tijdens en gedurende 12 maanden na de transplantatie
• Geschiedenis van het roken van tabak of andere kruidenproducten in de afgelopen 3 maanden
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) seropositiviteit
• Patiënten van wie de levensverwachting ernstig wordt beperkt door een andere ziekte dan coeliakie
• Onbehandelde psychiatrische ziekte, inclusief drugs-/alcoholmisbruik, die de therapietrouw in gevaar zou brengen
• Onvermogen om vrijwillige geïnformeerde toestemming te geven of de geïnformeerde toestemming van een ouder of voogd te verkrijgen
• Aangetoond gebrek aan naleving van eerdere medische zorg
• Geschiedenis van een maligniteit, met uitzondering van adequaat behandelde plaveiselcelkanker, basaalcelcarcinoom en carcinoom in situ
• Hematopoietische celtransplantatie-comorbiditeitsindex groter dan 2
• DONOR: Identieke tweeling
• DONOR: Zwangere of zogende vrouwtjes
• DONOR: HIV-seropositiviteit of aanwezigheid van HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) of HCV-ribonucleïnezuur (RNA) in het serum
• DONOR: Huidige ernstige systemische ziekte inclusief ongecontroleerde infecties
• DONOR: maligniteit binnen 10 jaar voorafgaand aan donatie van beenmerg, met uitzondering van adequaat behandelde plaveiselcelkanker en basaalcelcarcinoom; de behandeling moet voltooid zijn (met uitzondering van hormoontherapie voor borstkanker) en de status van genezing/remissie is geverifieerd gedurende ten minste 10 jaar op het moment van de mergoogst
• DONOR: Geschiedenis van of symptomen die passen bij inflammatoire darmziekte of een ernstige auto-immuunziekte
• DONOR: homozygote NOD2-mutatie
• DONOR: Geschiedenis van een ernstige ziekte of aandoening die adoptief kan worden overgedragen door infusie van hematopoëtische donorcellen
• DONOR: Niet voldoen aan institutionele criteria voor donatie zoals beschreven in de Standard Practice Guidelines