Estudio de trasplante alogénico de Crohn (CATS)

Criterios de inclusión:

• Un diagnóstico de EC establecido por el médico remitente y confirmado por nuestra revisión de la presentación clínica, el curso clínico, los hallazgos endoscópicos y de imagen y la histología de las muestras de tejido mucoso.

• Un pronóstico adverso, documentado por signos y síntomas persistentes de EC que no respondieron satisfactoriamente a las terapias médicas y quirúrgicas en el pasado, incluidos, entre otros, fármacos inmunosupresores sistémicos y productos biofarmacéuticos; para ser considerado refractario a la terapia médica y quirúrgica, debe haber evidencia clínica, endoscópica e histológica de enfermedad de Crohn inflamatoria activa que haya persistido o reaparecido a pesar del tratamiento exhaustivo con las terapias farmacéuticas y quirúrgicas disponibles; el tratamiento exhaustivo se define como la exposición previa a lo siguiente, sin una mejora duradera:

  • Glucocorticoides sistémicos en o por encima de un equivalente de prednisona de 40 mg/día durante al menos 2 semanas, o hasta que se desarrolle toxicidad o intolerancia al fármaco
  • Metotrexato (25 mg por semana durante al menos 3 meses, o hasta que se desarrolle toxicidad o intolerancia al fármaco) y/o un antimetabolito de tiopurina (ya sea 2,5 mg/kg de azatioprina o 1,5 mg/kg de 6-mercaptopurina en pacientes homocigotos de tipo salvaje para la tiopurina). -gen S-metiltransferasa [TPMT], o 1,5 mg/kg de azatioprina o 1 mg/kg de 6-mercaptopurina en pacientes heterocigotos para TPMT, o dosis de estos fármacos capaces de producir un nivel de nucleótidos de 6-tioguanina de 230-400 sin producir un nivel de nucleótidos de 6-metilmercaptopurina superior a 5700 durante al menos 3 meses, o hasta que se desarrolle alergia, intolerancia o toxicidad a medicamentos); si un paciente es mutante homocigoto para el gen TPMT, las tiopurinas estarían contraindicadas y su uso no sería un requisito para la inscripción en este protocolo
  • Uso de al menos dos terapias anti-factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa, es decir, infliximab (al menos 5 mg/kg cada 8 semanas durante al menos 3 meses, o hasta que se presente alergia, toxicidad o intolerancia a medicamentos o anticuerpos anti-infliximab). desarrollar) y/o adalimumab (al menos 40 mg por vía subcutánea [SQ] cada 2 semanas durante al menos 3 meses, o hasta que se desarrolle alergia, toxicidad o intolerancia al medicamento) y/o certolizumab pegol (al menos 400 mg SQ cada 4 semanas durante al menos menos 3 meses, o hasta que se desarrolle alergia, toxicidad o intolerancia al medicamento)
  • Debido al grave riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y la renuencia de algunos pacientes a aceptar una terapia que conlleva tal riesgo, no se requiere exposición previa a natalizumab para cumplir con la definición de tratamiento farmacéutico exhaustivo; tampoco será criterio de exclusión el uso de natalizumab en pacientes seronegativos para anticuerpos contra el virus de John Cunningham (JC).
  • El tratamiento quirúrgico exhaustivo se definirá como operaciones indicadas para complicaciones de la enfermedad de Crohn hasta el punto en que los riesgos de la cirugía (por ejemplo, mortalidad o morbilidad postoperatoria como síndrome de intestino corto o adherencias extensas con alto riesgo de enterotomía inadvertida) se consideren por los pacientes y sus médicos como inaceptablemente alto; Las operaciones indicadas para las complicaciones de la enfermedad de Crohn incluyen, entre otras, la resección quirúrgica del intestino afectado, la estricturoplastia, el drenaje, el curetaje o la adhesiolisis de los tejidos afectados por la enfermedad de Crohn.
  • La exposición de los pacientes a terapias con medicamentos en investigación para la enfermedad de Crohn, es decir, a medicamentos que no están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para esta indicación, no será un criterio ni para la inclusión ni para la exclusión.
• Evidencia endoscópica e histológica de inflamación intestinal activa compatible con EC; en el caso de que la biopsia endoscópica no pueda alcanzar fácilmente la mucosa afectada, una prueba de imagen que muestre los cambios típicos de la EC en el tracto intestinal será suficiente como evidencia de inflamación intestinal activa; la presencia de estomas intestinales no excluye al paciente del estudio

• CD grave según lo definido por uno de los siguientes:

  • CDAI >= 250
  • Necesidad de nutrición parenteral total para mantener el peso
  • Inflamación intestinal recurrente por EC tras resección quirúrgica
• Identificación de un donante de células hematopoyéticas compatible con HLA sin antecedentes de un trastorno que pueda ser transmitido por las células hematopoyéticas, incluida, entre otras, la enfermedad inflamatoria intestinal, y sin mutaciones en el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos que contiene 2 (NOD2) en el caso de una Hermano compatible con HLA
• Los DONANTES serán un hermano con HLA idéntico o un donante no emparentado con HLA compatible; se requiere que los donantes no emparentados se comparen mediante tipificación de nivel de alelo de alta resolución para HLA-A, B, C y DRB1 y sondas de oligonucleótidos específicos de secuencia (SSOP) de resolución intermedia, identificando alelos en grupos de familias relacionadas definidas históricamente como antígenos para DQB1; un donante no emparentado se considera compatible si el paciente y el donante comparten alelos HLA-A, B, C con secuencias idénticas en los exones 2 y 3, alelos DRB1 con secuencias idénticas en el exón 2 y resultados DQB1 que incluyen los mismos grupos de alelos
• Los DONANTES tendrán la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito para la extracción de médula ósea.

Criterio de exclusión:

• Una complicación actual de la EC que pondría en peligro la supervivencia después del trasplante de células hematopoyéticas, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Absceso, flemón, lesión cutánea necrosante o fístula inflamatoria
  • Estenosis fibrótica intestinal y obstrucción intestinal
  • Infección no controlada de mucosas, órganos o sistema con un organismo bacteriano, viral, fúngico o parasitario
  • colangitis esclerosante
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva

• Disfunción o enfermedad de órganos que pondría en peligro la supervivencia después de un trasplante de células hematopoyéticas, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Insuficiencia renal definida por una tasa de filtración glomerular estimada (TFG) < 60 ml/minuto
  • Disfunción cardíaca definida por arteriopatía coronaria sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva, valvulopatía cardíaca, miocardiopatía, arritmia(s) no controlada(s) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 %
  • Disfunción pulmonar que presenta un riesgo de mortalidad después del trasplante, definida como enfermedad pulmonar moderada, utilizando pruebas de función pulmonar previas al trasplante según el Manual de práctica estándar del Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)
  • Enfermedad hepática necroinflamatoria o fibrótica con evidencia de disfunción hepática, que incluye, entre otros, ictericia, encefalopatía hepática o hipertensión portal
  • Disfunción de la médula que presenta un riesgo de mortalidad peritrasplante, definida como un recuento absoluto de neutrófilos o de linfocitos por debajo del límite inferior normal, o un recuento de plaquetas por debajo de 50 000/mm^3
  • Hipertensión mal controlada a pesar del tratamiento adecuado, definida como una presión arterial diastólica superior a 90 mm Hg durante el tratamiento
  • Disfunción neurológica que afecta las actividades de la vida diaria y la atención médica
  • Diabetes mellitus mal controlada, definida como hiperglucemia persistente a pesar del tratamiento o hipoglucemia recurrente durante el tratamiento
  • Desnutrición proteico-calórica extrema definida por índice de masa corporal < 18 kg/m^2 y pérdida de peso involuntaria (3 kg en el último mes o 6 kg en los últimos 6 meses)
• El embarazo
• Hombres o mujeres fértiles que no desean usar técnicas anticonceptivas durante y durante los 12 meses posteriores al trasplante
• Antecedentes de tabaquismo u otros productos a base de hierbas en los últimos 3 meses
• Seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC)
• Pacientes cuya expectativa de vida está severamente limitada por enfermedades distintas a la EC
• Enfermedad psiquiátrica no tratada, incluido el abuso de drogas/alcohol, que comprometería el cumplimiento
• Incapacidad para dar consentimiento informado voluntario u obtener el consentimiento informado de un padre o tutor
• Incumplimiento demostrado de la atención médica previa
• Antecedentes de una neoplasia maligna, excluyendo el cáncer de piel de células escamosas tratado adecuadamente, el carcinoma de células basales y el carcinoma in situ
• Trasplante de células hematopoyéticas-índice de comorbilidad superior a 2
• DONANTE: Gemelo idéntico
• DONANTE: Hembras gestantes o lactantes
• DONANTE: seropositividad al VIH o presencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB o ácido ribonucleico (ARN) del VHC en el suero
• DONANTE: enfermedad sistémica grave actual, incluidas infecciones no controladas
• DONANTE: Malignidad dentro de los 10 años anteriores a la donación de médula, excluyendo el cáncer de piel de células escamosas y el carcinoma de células basales tratados adecuadamente; el tratamiento debe haberse completado (con la excepción de la terapia hormonal para el cáncer de mama) con estado de curación/remisión verificado durante al menos 10 años en el momento de la extracción de la médula ósea
• DONANTE: Antecedentes o síntomas consistentes con enfermedad inflamatoria intestinal o un trastorno autoinmune grave
• DONANTE: Mutación NOD2 homocigótica
• DONANTE: Antecedentes de una enfermedad o trastorno grave que podría transferirse adoptivamente mediante la infusión de células hematopoyéticas del donante
• DONANTE: Incumplimiento de los criterios institucionales para la donación como se describe en las Pautas de práctica estándar