Crohns allogene transplantationsundersøgelse (CATS)

Inklusionskriterier:

• En diagnose af CD etableret af henvisende læge(r) og bekræftet af vores gennemgang af den kliniske præsentation, kliniske forløb, endoskopiske og billeddiagnostiske fund samt histologi af slimhindevævsprøver

• En ugunstig prognose, dokumenteret af vedvarende tegn og symptomer på CD, som ikke har reageret tilfredsstillende på medicinske og kirurgiske behandlinger i fortiden, herunder men ikke begrænset til systemiske immunsuppressive lægemidler og biofarmaceutika; for at blive betragtet som refraktær over for medicinsk og kirurgisk terapi, skal der være klinisk, endoskopisk og histologisk evidens for aktiv inflammatorisk Crohns sygdom, som enten har varet ved eller er gentaget på trods af udtømmende behandling med tilgængelige farmaceutiske og kirurgiske terapier; udtømmende behandling defineres som forudgående eksponering for følgende, uden varig forbedring:

  • Systemiske glukokortikoider på eller over en prednisonækvivalent på 40 mg/dag i mindst 2 uger, eller indtil lægemiddeltoksicitet eller intolerance udvikler sig
  • Methotrexat (25 mg pr. uge i mindst 3 måneder, eller indtil lægemiddeltoksicitet eller intolerance udvikler sig) og/eller en thiopurin-antimetabolit (enten 2,5 mg/kg azathioprin eller 1,5 mg/kg 6-mercaptopurin hos patienter, der er homozygot vildtype for thiopurinet -S-methyltransferase [TPMT] gen, eller enten 1,5 mg/kg azathioprin eller 1 mg/kg 6-mercaptopurin hos patienter, der er heterozygote for TPMT, eller doser af disse lægemidler, der er i stand til at producere et 6-thioguanin nukleotidniveau på 230-400 uden at producere et 6-methylmercaptopurin nukleotidniveau over 5700 i mindst 3 måneder, eller indtil lægemiddelallergi, intolerance eller toksicitet udvikler sig); hvis en patient er homozygot mutant for TPMT-genet, ville thiopuriner være kontraindiceret, og deres anvendelse ville ikke være et krav for tilmelding til denne protokol
  • Brug af mindst to anti-tumor nekrose faktor (TNF)-alfa-terapier, det vil sige infliximab (mindst 5 mg/kg hver 8. uge i mindst 3 måneder, eller indtil lægemiddelallergi, toksicitet eller intolerance eller anti-infliximab antistoffer udvikle) og/eller adalimumab (mindst 40 mg subkutant [SQ] hver 2. uge i mindst 3 måneder, eller indtil lægemiddelallergi, toksicitet eller intolerance udvikler sig) og/eller certolizumab pegol (mindst 400 mg SQ hver 4. uge i kl. mindst 3 måneder, eller indtil lægemiddelallergi, toksicitet eller intolerance udvikler sig)
  • På grund af den alvorlige risiko for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) og nogle patienters modvilje mod at acceptere behandling, der indebærer en sådan risiko, er forudgående eksponering for natalizumab ikke nødvendig for at opfylde definitionen af ​​udtømmende farmaceutisk behandling; heller ikke brug af natalizumab blandt patienter, der er seronegative for John Cunningham (JC) virus antistof, vil være et udelukkende kriterium
  • Udtømmende kirurgisk behandling vil blive defineret som indicerede operationer for komplikationer af Crohns sygdom indtil det punkt, hvor risikoen for operation (f.eks. dødelighed eller postoperativ sygelighed såsom korttarmssyndrom eller omfattende sammenvoksninger med høj risiko for utilsigtet enterotomi) vurderes af patienter og deres læger at være uacceptabelt høje; indicerede operationer for komplikationer af Crohns sygdom omfatter, men er ikke begrænset til, kirurgisk resektion af involveret tarm, strikuroplastik, dræning, curettage eller adhæsiolyse af væv påvirket af Crohns sygdom
  • Eksponering af patienter for forsøgsmedicinske behandlinger for Crohns sygdom, det vil sige for lægemidler, der ikke er godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til denne indikation, vil ikke være et kriterium for hverken inklusion eller udelukkelse
• Endoskopisk og histologisk bevis for aktiv tarmbetændelse i overensstemmelse med CD; i tilfælde af at den involverede slimhinde ikke let kan nås ved endoskopisk biopsi, vil en billeddiagnostisk test, der viser typiske ændringer af CD i tarmkanalen, være tilstrækkelig som bevis på aktiv tarmbetændelse; tilstedeværelsen af ​​intestinale stomier udelukker ikke patienten fra undersøgelsen

• Alvorlig CD som defineret af en af ​​følgende:

  • CDAI >= 250
  • Behov for total parenteral ernæring for at holde vægten
  • Tilbagevendende tarmbetændelse forårsaget af CD efter kirurgisk resektion
• Identifikation af en HLA-matchet hæmatopoietisk celledonor uden en historie med en lidelse, der kan overføres af hæmatopoietiske celler, herunder men ikke begrænset til inflammatorisk tarmsygdom, og uden nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne indeholdende 2 (NOD2) mutationer i tilfælde af en HLA matchede søskende
• DONORER vil være en HLA-identisk søskende eller HLA-matchet ikke-relateret donor; ikke-beslægtede donorer skal matches af højopløsnings-allelniveautypebestemmelse for HLA-A, B, C og DRB1 og sekvensspecifikke oligonukleotidprober med mellemopløsning (SSOP), der identificerer alleler i grupper af beslægtede familier, der historisk er defineret som antigener for DQB1; en ikke-beslægtet donor anses for at være matchet, hvis patient og donor deler HLA-A-, B-, C-alleler med identiske sekvenser ved exon 2 og 3, DRB1-alleler med identiske sekvenser ved exon 2 og DQB1-resultater, der inkluderer de samme allelgrupper
• DONORER vil have evnen til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument til knoglemarvshøst.

Ekskluderingskriterier:

• En aktuel komplikation af CD, der ville bringe overlevelse i fare efter hæmatopoietisk celletransplantation, herunder men ikke begrænset til følgende:

  • Byld, flegmon, nekrotiserende hudlæsion eller inflammatorisk fistel
  • Intestinal fibrotisk forsnævring og tarmobstruktion
  • Ukontrolleret slimhinde-, organ- eller systemisk infektion med en bakteriel, viral, svampe- eller parasitisk organisme
  • Skleroserende kolangitis
• Historie om progressiv multifokal leukoencefalopati

• Organdysfunktion eller sygdom, der ville bringe overlevelse i fare efter hæmatopoietisk celletransplantation, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

  • Nyreinsufficiens som defineret ved en estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 60 ml/minut
  • Hjertedysfunktion som defineret ved symptomatisk koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt, hjerteklapsygdom, kardiomyopati, ukontrollerede arytmier eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 %
  • Lungedysfunktion, der udgør en risiko for dødelighed efter transplantation, defineret som lungesygdom-moderat, ved brug af præ-transplantation lungefunktionstest ifølge Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) Standard Practice Manual
  • Nekroinflammatorisk eller fibrotisk leversygdom med tegn på leverdysfunktion, herunder men ikke begrænset til gulsot, hepatisk encefalopati eller portal hypertension
  • Marvdysfunktion, der udgør en risiko for peri-transplantationsdødelighed, defineret som et absolut neutrofiltal eller lymfocyttal under den nedre grænse for normal, eller et blodpladetal under 50.000/mm^3
  • Dårligt kontrolleret hypertension trods passende behandling, defineret som et diastolisk blodtryk på over 90 mm Hg under behandling
  • Neurologisk dysfunktion, der påvirker aktiviteter i dagligdagen og medicinsk behandling
  • Dårligt kontrolleret diabetes mellitus, defineret som vedvarende hyperglykæmi på trods af behandling eller tilbagevendende hypoglykæmi under behandling
  • Ekstrem protein-kalorie fejlernæring defineret ved body mass index < 18 kg/m^2 og utilsigtet vægttab (3 kg i den sidste måned eller 6 kg i de sidste 6 måneder)
• Graviditet
• Fertile mænd eller kvinder, der ikke er villige til at bruge præventionsteknikker under og i 12 måneder efter transplantationen
• Anamnese med rygning af enten tobak eller andre urteprodukter inden for de sidste 3 måneder
• Human immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) seropositivitet
• Patienter, hvis forventede levetid er stærkt begrænset af anden sygdom end CD
• Ubehandlet psykiatrisk sygdom, herunder stof-/alkoholmisbrug, der ville kompromittere overholdelse
• Manglende evne til at give frivilligt informeret samtykke eller indhente en forælder eller værges informerede samtykke
• Påvist manglende overholdelse af tidligere lægebehandling
• Anamnese med en malignitet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet pladecellekræft, basalcellekarcinom og karcinom in situ
• Hæmatopoietisk celletransplantation-komorbiditetsindeks større end 2
• DONOR: Enægget tvilling
• DONOR: Drægtige eller ammende hunner
• DONOR: HIV-seropositivitet eller tilstedeværelse af HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) eller HCV-ribonukleinsyre (RNA) i serumet
• DONOR: Aktuel alvorlig systemisk sygdom inklusive ukontrollerede infektioner
• DONOR: Malignitet inden for 10 år før donation af marv, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet pladecellekræft og basalcellekarcinom; Behandlingen skal være afsluttet (med undtagelse af hormonbehandling for brystkræft) med helbredelses-/remissionsstatus verificeret i mindst 10 år på tidspunktet for marvhøst
• DONOR: Anamnese med eller symptomer i overensstemmelse med inflammatorisk tarmsygdom eller en alvorlig autoimmun lidelse
• DONOR: Homozygot NOD2-mutation
• DONOR: Anamnese med en alvorlig sygdom eller lidelse, der kunne overføres adoptivt ved infusion af donorhæmatopoietiske celler
• DONOR: Manglende opfyldelse af institutionelle kriterier for donation som beskrevet i Standard Practice Guidelines