Crohns allogene Transplantationsstudie (CATS)

Einschlusskriterien:

• Eine CD-Diagnose, die von überweisenden Ärzten gestellt und durch unsere Überprüfung der klinischen Präsentation, des klinischen Verlaufs, der endoskopischen und bildgebenden Befunde und der Histologie von Schleimhautgewebeproben bestätigt wurde

• Eine ungünstige Prognose, dokumentiert durch anhaltende Anzeichen und Symptome von MC, die in der Vergangenheit nicht zufriedenstellend auf medizinische und chirurgische Therapien angesprochen haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemische immunsuppressive Medikamente und Biopharmazeutika; um als refraktär gegenüber einer medizinischen und chirurgischen Therapie angesehen zu werden, müssen klinische, endoskopische und histologische Hinweise auf einen aktiven entzündlichen Morbus Crohn vorliegen, der trotz umfassender Behandlung mit verfügbaren pharmazeutischen und chirurgischen Therapien entweder persistiert oder erneut aufgetreten ist; erschöpfende Behandlung ist definiert als vorherige Exposition gegenüber Folgendem ohne dauerhafte Besserung:

  • Systemische Glukokortikoide mit einem Prednison-Äquivalent von 40 mg/Tag oder darüber für mindestens 2 Wochen oder bis sich eine Arzneimitteltoxizität oder -unverträglichkeit entwickelt
  • Methotrexat (25 mg pro Woche für mindestens 3 Monate oder bis sich eine Arzneimitteltoxizität oder -unverträglichkeit entwickelt) und/oder ein Thiopurin-Antimetabolit (entweder 2,5 mg/kg Azathioprin oder 1,5 mg/kg 6-Mercaptopurin bei Patienten mit homozygotem Wildtyp für Thiopurin). -S-Methyltransferase [TPMT]-Gen oder entweder 1,5 mg/kg Azathioprin oder 1 mg/kg 6-Mercaptopurin bei Patienten, die heterozygot für TPMT sind, oder Dosen dieser Arzneimittel, die in der Lage sind, einen 6-Thioguanin-Nukleotidspiegel von 230-400 zu produzieren, ohne zu produzieren ein 6-Methylmercaptopurin-Nukleotidspiegel über 5700 für mindestens 3 Monate oder bis sich eine Arzneimittelallergie, -intoleranz oder -toxizität entwickelt); Wenn ein Patient eine homozygote Mutante für das TPMT-Gen ist, wären Thiopurine kontraindiziert und ihre Verwendung wäre keine Voraussetzung für die Aufnahme in dieses Protokoll
  • Anwendung von mindestens zwei Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Alpha-Therapien, d. h. Infliximab (mindestens 5 mg/kg alle 8 Wochen für mindestens 3 Monate oder bis Arzneimittelallergie, Toxizität oder Intoleranz oder Anti-Infliximab-Antikörper). entwickeln) und/oder Adalimumab (mindestens 40 mg subkutan [SQ] alle 2 Wochen für mindestens 3 Monate oder bis sich eine Arzneimittelallergie, Toxizität oder Unverträglichkeit entwickelt) und/oder Certolizumab Pegol (mindestens 400 mg SQ alle 4 Wochen für mindestens 3 Monate). mindestens 3 Monate oder bis sich eine Arzneimittelallergie, Toxizität oder Unverträglichkeit entwickelt)
  • Aufgrund des ernsthaften Risikos einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) und der Zurückhaltung einiger Patienten, einer Therapie zuzustimmen, die ein solches Risiko birgt, ist eine vorherige Behandlung mit Natalizumab nicht erforderlich, um die Definition einer erschöpfenden pharmazeutischen Behandlung zu erfüllen; auch wird die Anwendung von Natalizumab bei Patienten, die seronegative Antikörper gegen das John Cunningham (JC)-Virus sind, kein Ausschlusskriterium sein
  • Eine erschöpfende chirurgische Behandlung wird definiert als indizierte Operationen bei Komplikationen von Morbus Crohn bis zu dem Punkt, an dem die Risiken der Operation (z. B. Mortalität oder postoperative Morbidität wie Kurzdarmsyndrom oder ausgedehnte Adhäsionen mit hohem Risiko für eine versehentliche Enterotomie) berücksichtigt werden von Patienten und ihren Ärzten als unannehmbar hoch; Indizierte Operationen bei Komplikationen von Morbus Crohn umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, chirurgische Resektion des betroffenen Darms, Strikturoplastik, Drainage, Kürettage oder Adhäsiolyse von Geweben, die von Morbus Crohn betroffen sind
  • Der Kontakt von Patienten mit Prüfpräparaten für Morbus Crohn, d. h. mit Arzneimitteln, die nicht von der Food and Drug Administration (FDA) für diese Indikation zugelassen sind, ist weder ein Aufnahme- noch ein Ausschlusskriterium
• Endoskopischer und histologischer Nachweis einer aktiven Darmentzündung im Einklang mit CD; für den Fall, dass die betroffene Schleimhaut durch endoskopische Biopsie nicht ohne weiteres erreicht werden kann, genügt eine bildgebende Untersuchung, die typische Veränderungen von CD im Darmtrakt zeigt, um eine aktive Darmentzündung nachzuweisen; das Vorhandensein von Darmstomata schließt den Patienten nicht von der Studie aus

• Schwere CD gemäß einer der folgenden Definitionen:

  • CDAI >= 250
  • Notwendigkeit einer vollständigen parenteralen Ernährung, um das Gewicht zu halten
  • Wiederkehrende Darmentzündung durch CD nach chirurgischer Resektion
• Identifizierung eines HLA-passenden hämatopoetischen Zellspenders ohne Vorgeschichte einer Erkrankung, die durch hämatopoetische Zellen übertragen werden kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen, und ohne Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomäne, die 2 (NOD2)-Mutationen enthält, im Fall von a HLA-übereinstimmendes Geschwister
• SPENDER sind HLA-identische Geschwister oder HLA-übereinstimmende, nicht verwandte Spender; nicht verwandte Spender müssen durch hochauflösende Typisierung auf Allelebene für HLA-A, B, C und DRB1 und sequenzspezifische Oligonukleotidsonden (SSOP) mit mittlerer Auflösung abgeglichen werden, um Allele in Gruppen verwandter Familien zu identifizieren, die historisch als Antigene für DQB1 definiert wurden; ein nicht verwandter Spender gilt als übereinstimmend, wenn Patient und Spender HLA-A-, B-, C-Allele mit identischen Sequenzen in Exon 2 und 3, DRB1-Allele mit identischen Sequenzen in Exon 2 und DQB1-Ergebnisse aufweisen, die dieselben Allelgruppen enthalten
• SPENDER werden in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Knochenmarkentnahme zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Eine aktuelle Komplikation von MC, die das Überleben nach einer hämatopoetischen Zelltransplantation gefährden würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

  • Abszess, Phlegmone, nekrotisierende Hautläsion oder entzündliche Fisteln
  • Darmfibrose und Darmverschluss
  • Unkontrollierte Schleimhaut-, Organ- oder systemische Infektion mit einem bakteriellen, viralen, pilzlichen oder parasitären Organismus
  • Sklerosierende Cholangitis
• Geschichte der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie

• Organfunktionsstörungen oder Krankheiten, die das Überleben nach einer hämatopoetischen Zelltransplantation gefährden würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

  • Niereninsuffizienz, definiert durch eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/Minute
  • Herzfunktionsstörung, definiert als symptomatische koronare Herzkrankheit, dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzklappenerkrankung, Kardiomyopathie, unkontrollierte Arrhythmie(n) oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %
  • Lungenfunktionsstörung, die ein Mortalitätsrisiko nach der Transplantation darstellt, definiert als mäßige Lungenerkrankung, unter Verwendung von Lungenfunktionstests vor der Transplantation gemäß dem Standard Practice Manual des Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC).
  • Nekroentzündliche oder fibrotische Lebererkrankung mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Gelbsucht, hepatische Enzephalopathie oder portale Hypertension
  • Knochenmarksfunktionsstörung, die ein Risiko für peritransplantäre Sterblichkeit birgt, definiert als absolute Neutrophilenzahl oder Lymphozytenzahl unter der Untergrenze des Normalwerts oder eine Thrombozytenzahl unter 50.000/mm^3
  • Schlecht kontrollierte Hypertonie trotz angemessener Therapie, definiert als diastolischer Blutdruck über 90 mm Hg während der Therapie
  • Neurologische Dysfunktion, die die Aktivitäten des täglichen Lebens und die medizinische Versorgung beeinträchtigt
  • Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als anhaltende Hyperglykämie trotz Therapie oder wiederkehrende Hypoglykämie während der Therapie
  • Extreme Protein-Kalorien-Mangelernährung, definiert durch Body-Mass-Index < 18 kg/m^2 und unbeabsichtigter Gewichtsverlust (3 kg im letzten Monat oder 6 kg in den letzten 6 Monaten)
• Schwangerschaft
• Fruchtbare Männer oder Frauen, die nicht bereit sind, während und für 12 Monate nach der Transplantation Verhütungsmethoden anzuwenden
• Vorgeschichte des Rauchens von Tabak oder anderen pflanzlichen Produkten in den letzten 3 Monaten
• Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV), des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder des Hepatitis-C-Virus (HCV).
• Patienten, deren Lebenserwartung durch andere Krankheiten als CD stark eingeschränkt ist
• Unbehandelte psychiatrische Erkrankungen, einschließlich Drogen-/Alkoholmissbrauch, die die Compliance beeinträchtigen würden
• Unfähigkeit, freiwillig eine informierte Zustimmung zu geben oder die informierte Zustimmung eines Elternteils oder Erziehungsberechtigten einzuholen
• Nachweisliche mangelnde Einhaltung der vorherigen medizinischen Versorgung
• Bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte, ausgenommen angemessen behandelter Plattenepithel-Hautkrebs, Basalzellkarzinom und Carcinoma in situ
• Hämatopoetischer Zelltransplantations-Komorbiditätsindex größer als 2
• SPENDER: Eineiiger Zwilling
• SPENDER: Schwangere oder stillende Frauen
• SPENDER: HIV-Seropositivität oder Vorhandensein von HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) oder HCV-Ribonukleinsäure (RNA) im Serum
• SPENDER: Aktuelle schwere systemische Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Infektionen
• SPENDER: Malignität innerhalb von 10 Jahren vor der Spende von Knochenmark, ausgenommen angemessen behandelter Plattenepithel-Hautkrebs und Basalzellkarzinom; Die Behandlung muss abgeschlossen sein (mit Ausnahme der Hormontherapie bei Brustkrebs) und der Heilungs-/Remissionsstatus muss zum Zeitpunkt der Markentnahme seit mindestens 10 Jahren nachgewiesen sein
• SPENDER: Anamnese oder Symptome, die mit einer entzündlichen Darmerkrankung oder einer schweren Autoimmunerkrankung übereinstimmen
• SPENDER: Homozygote NOD2-Mutation
• SPENDER: Geschichte einer schweren Krankheit oder Störung, die adoptiv durch Infusion von hämatopoetischen Spenderzellen übertragen werden könnte
• SPENDER: Nichterfüllung der institutionellen Kriterien für Spenden, wie in den Standard Practice Guidelines beschrieben