Исследование аллогенной трансплантации Крона (CATS)

Критерии включения:

• Диагноз целиакии, установленный лечащим врачом (врачами) и подтвержденный нашим обзором клинических проявлений, клинического течения, результатов эндоскопии и визуализации, а также гистологии образцов ткани слизистой оболочки.

• Неблагоприятный прогноз, подтвержденный стойкими признаками и симптомами целиакии, которые не давали удовлетворительного ответа на медикаментозное и хирургическое лечение в прошлом, включая, помимо прочего, системные иммунодепрессанты и биофармацевтические препараты; чтобы считаться рефрактерной к медикаментозной и хирургической терапии, должны быть клинические, эндоскопические и гистологические доказательства активной воспалительной болезни Крона, которая сохраняется или рецидивирует, несмотря на исчерпывающее лечение с использованием доступных фармацевтических и хирургических методов лечения; Исчерпывающее лечение определяется как предшествующее воздействие следующего без устойчивого улучшения:

  • Системные глюкокортикоиды в дозе эквивалента преднизолона 40 мг/сут или выше в течение не менее 2 недель или до развития токсичности или непереносимости препарата
  • Метотрексат (25 мг в неделю в течение не менее 3 месяцев или до развития лекарственной токсичности или непереносимости) и/или антиметаболит тиопурина (либо 2,5 мг/кг азатиоприна, либо 1,5 мг/кг 6-меркаптопурина у пациентов, гомозиготных по тиопурину дикого типа). -ген S-метилтрансферазы [TPMT], либо 1,5 мг/кг азатиоприна, либо 1 мг/кг 6-меркаптопурина у пациентов, гетерозиготных по TPMT, или дозы этих препаратов, способные продуцировать 6-тиогуаниновые нуклеотиды на уровне 230-400 без образования уровень 6-метилмеркаптопуриновых нуклеотидов выше 5700 в течение как минимум 3 месяцев или до развития лекарственной аллергии, непереносимости или токсичности); если пациент является гомозиготным мутантом по гену TPMT, тиопурины будут противопоказаны, и их использование не будет требованием для включения в этот протокол.
  • Использование не менее двух препаратов против фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа, то есть инфликсимаба (не менее 5 мг/кг каждые 8 ​​недель в течение не менее 3 месяцев или до возникновения аллергии, токсичности или непереносимости препарата или антител к инфликсимабу) развивается) и/или адалимумаб (не менее 40 мг подкожно [п/к] каждые 2 нед в течение не менее 3 мес или до тех пор, пока не разовьется лекарственная аллергия, токсичность или непереносимость) и/или цертолизумаб пегол (не менее 400 мг п/к каждые 4 нед в течение не менее не менее 3 месяцев или до развития лекарственной аллергии, токсичности или непереносимости)
  • Из-за серьезного риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и нежелания некоторых пациентов соглашаться на терапию, которая сопряжена с таким риском, предварительное применение натализумаба не требуется для соответствия определению исчерпывающего медикаментозного лечения; использование натализумаба у пациентов с серонегативными антителами к вирусу Джона Каннингема (JC) также не будет исключающим критерием.
  • Исчерпывающее хирургическое лечение будет определяться как показанные операции по поводу осложнений болезни Крона до момента, когда риск операции (например, смертность или послеоперационная заболеваемость, такая как синдром короткой кишки или обширные спайки с высоким риском непреднамеренной энтеротомии) признаются пациентами и их врачами быть недопустимо высокими; показанные операции при осложнениях болезни Крона включают, но не ограничиваются, хирургическую резекцию вовлеченного кишечника, стриктуропластику, дренирование, кюретаж или адгезиолизис тканей, пораженных болезнью Крона.
  • Воздействие на пациентов исследуемой лекарственной терапии болезни Крона, то есть препаратов, которые не одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для этого показания, не будет критерием ни для включения, ни для исключения.
• Эндоскопические и гистологические признаки активного воспаления кишечника, соответствующие БК; в случае, если пораженная слизистая оболочка не может быть легко достигнута с помощью эндоскопической биопсии, визуализирующего теста, который показывает типичные изменения БК в кишечном тракте, будет достаточно в качестве доказательства активного воспаления кишечника; наличие кишечных стом не исключает пациента из исследования

• Тяжелая CD, определяемая одним из следующих признаков:

  • CDAI >= 250
  • Необходимость полного парентерального питания для поддержания массы тела
  • Рецидивирующее воспаление кишечника, вызванное БК, после хирургической резекции
• Идентификация HLA-совместимого донора гемопоэтических клеток без истории заболевания, которое может передаваться гемопоэтическими клетками, включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника, и без нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации, содержащего 2 (NOD2) мутации в случае HLA-совместимый родной брат
• ДОНОРЫ будут HLA-идентичными братьями и сестрами или HLA-совместимыми неродственными донорами; неродственные доноры должны быть сопоставлены с помощью типирования на уровне аллелей с высоким разрешением для HLA-A, B, C и DRB1 и зондов, специфичных для последовательности олигонуклеотидов (SSOP), с идентификацией аллелей в группах родственных семей, исторически определенных как антигены для DQB1; неродственный донор считается совпадающим, если пациент и донор имеют общие аллели HLA-A, B, C с идентичными последовательностями в экзонах 2 и 3, аллели DRB1 с идентичными последовательностями в экзонах 2 и результаты DQB1, которые включают одинаковые группы аллелей.
• ДОНОРЫ будут иметь возможность понять и быть готовыми подписать письменный документ информированного согласия на забор костного мозга.

Критерий исключения:

• Текущее осложнение целиакии, которое может поставить под угрозу выживаемость после трансплантации гемопоэтических клеток, включая, помимо прочего, следующее:

  • Абсцесс, флегмона, некротическое поражение кожи или воспалительный свищ
  • Фиброзная стриктура кишечника и кишечная непроходимость
  • Неконтролируемая инфекция слизистых оболочек, органов или системная инфекция бактериальными, вирусными, грибковыми или паразитарными микроорганизмами
  • Склерозирующий холангит
• История прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии

• Органная дисфункция или заболевание, которые могут поставить под угрозу выживание после трансплантации гемопоэтических клеток, включая, но не ограничиваясь следующим:

  • Почечная недостаточность, определяемая расчетной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин.
  • Сердечная дисфункция, определяемая симптоматической ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, пороком клапанов сердца, кардиомиопатией, неконтролируемой(ыми) аритмией(ями) или фракцией выброса левого желудочка < 50%
  • Легочная дисфункция, которая представляет риск смерти после трансплантации, определяемая как заболевание легких средней тяжести, с использованием тестирования функции легких перед трансплантацией в соответствии со Стандартным практическим руководством Центра исследования рака Фреда Хатчинсона (FHCRC).
  • Некровоспалительное или фиброзное заболевание печени с признаками дисфункции печени, включая, помимо прочего, желтуху, печеночную энцефалопатию или портальную гипертензию
  • Дисфункция костного мозга, которая представляет риск смертности вокруг трансплантата, определяемая как абсолютное количество нейтрофилов или количество лимфоцитов ниже нижнего предела нормы или количество тромбоцитов ниже 50 000/мм^3
  • Плохо контролируемая артериальная гипертензия, несмотря на соответствующую терапию, определяемая как диастолическое артериальное давление выше 90 мм рт.ст. во время терапии.
  • Неврологическая дисфункция, влияющая на повседневную деятельность и медицинское обслуживание
  • Плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как персистирующая гипергликемия, несмотря на терапию, или рецидивирующая гипогликемия во время терапии.
  • Крайняя белково-калорийная недостаточность, определяемая индексом массы тела < 18 кг/м^2 и непреднамеренной потерей веса (3 кг за последний месяц или 6 кг за последние 6 месяцев)
• Беременность
• Фертильные мужчины или женщины, не желающие использовать методы контрацепции во время и в течение 12 месяцев после трансплантации
• История курения табака или других растительных продуктов за последние 3 месяца.
• Серопозитивность на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС)
• Пациенты, ожидаемая продолжительность жизни которых сильно ограничена другими заболеваниями, кроме целиакии.
• Невылеченное психическое заболевание, в том числе злоупотребление наркотиками/алкоголем, которое может поставить под угрозу соблюдение
• Невозможность дать добровольное информированное согласие или получить информированное согласие родителя или опекуна
• Продемонстрированное несоблюдение предшествующей медицинской помощи
• Злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением адекватно леченного плоскоклеточного рака кожи, базально-клеточной карциномы и карциномы in situ.
• Индекс коморбидности гемопоэтических клеток при трансплантации более 2
• ДОНОР: идентичный близнец
• ДОНОР: Беременные или кормящие женщины
• ДОНОР: серопозитивность к ВИЧ или наличие дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВГВ или рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС в сыворотке
• ДОНОР: Текущее серьезное системное заболевание, включая неконтролируемые инфекции.
• ДОНОР: злокачественное новообразование в течение 10 лет до донорства костного мозга, за исключением адекватно пролеченного плоскоклеточного рака кожи и базально-клеточной карциномы; лечение должно быть завершено (за исключением гормональной терапии рака молочной железы) с подтвержденным статусом излечения/ремиссии в течение не менее 10 лет на момент забора костного мозга
• ДОНОР: история или симптомы, соответствующие воспалительному заболеванию кишечника или серьезному аутоиммунному заболеванию.
• ДОНОР: гомозиготная мутация NOD2
• ДОНОР: Серьезное заболевание или расстройство в анамнезе, которое могло быть передано путем переливания донорских гемопоэтических клеток.
• ДОНОР: Несоответствие институциональным критериям донорства, как описано в Стандартных практических рекомендациях.