Studio sui trapianti allogenici di Crohn (CATS)

Criterio di inclusione:

• Una diagnosi di MC stabilita dal/i medico/i referente/i e confermata dalla nostra revisione della presentazione clinica, del decorso clinico, dei risultati endoscopici e di imaging e dell'istologia dei campioni di tessuto mucoso

• Una prognosi sfavorevole, documentata da segni e sintomi persistenti di CD che non hanno risposto in modo soddisfacente alle terapie mediche e chirurgiche in passato, inclusi ma non limitati a farmaci immunosoppressori sistemici e biofarmaci; per essere considerato refrattario alla terapia medica e chirurgica, deve esserci evidenza clinica, endoscopica e istologica di malattia di Crohn infiammatoria attiva che sia persistita o recidivata nonostante un trattamento esaustivo con le terapie farmacologiche e chirurgiche disponibili; il trattamento esaustivo è definito come precedente esposizione a quanto segue, senza miglioramento duraturo:

  • Glucocorticoidi sistemici pari o superiori a un equivalente di prednisone di 40 mg/die per almeno 2 settimane o fino allo sviluppo di tossicità o intolleranza al farmaco
  • Metotrexato (25 mg a settimana per almeno 3 mesi o fino a quando non si sviluppa tossicità o intolleranza al farmaco) e/o un antimetabolita della tiopurina (2,5 mg/kg di azatioprina o 1,5 mg/kg di 6-mercaptopurina nei pazienti omozigoti wild-type per la tiopurina -S-metiltransferasi [TPMT], o 1,5 mg/kg di azatioprina o 1 mg/kg di 6-mercaptopurina in pazienti eterozigoti per TPMT, o dosi di questi farmaci in grado di produrre un livello di nucleotidi di 6-tioguanina di 230-400 senza produrre un livello di nucleotide di 6-metilmercaptopurina superiore a 5700 per almeno 3 mesi o fino allo sviluppo di allergia, intolleranza o tossicità al farmaco); se un paziente è omozigote mutante per il gene TPMT, le tiopurine sarebbero controindicate e il loro uso non sarebbe un requisito per l'arruolamento in questo protocollo
  • Uso di almeno due terapie anti-fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa, ovvero infliximab (almeno 5 mg/kg ogni 8 settimane per almeno 3 mesi o fino a quando non si manifestano allergia, tossicità o intolleranza al farmaco o anticorpi anti-infliximab sviluppare) e/o adalimumab (almeno 40 mg per via sottocutanea [SQ] ogni 2 settimane per almeno 3 mesi, o fino allo sviluppo di allergia, tossicità o intolleranza al farmaco) e/o certolizumab pegol (almeno 400 mg SQ ogni 4 settimane per almeno 3 mesi o fino allo sviluppo di allergia, tossicità o intolleranza al farmaco)
  • A causa del grave rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) e della riluttanza di alcuni pazienti ad accettare una terapia che comporti tale rischio, non è richiesta una precedente esposizione a natalizumab per soddisfare la definizione di trattamento farmaceutico esaustivo; né l'uso di natalizumab tra i pazienti sieronegativi per gli anticorpi del virus John Cunningham (JC) sarà un criterio di esclusione
  • Il trattamento chirurgico esaustivo sarà definito come operazioni indicate per complicanze della malattia di Crohn fino al punto in cui i rischi dell'intervento chirurgico (ad esempio, mortalità o morbilità post-operatoria come la sindrome dell'intestino corto o estese aderenze con alto rischio di enterotomia involontaria) sono considerati dai pazienti e dai loro medici essere inaccettabilmente alto; le operazioni indicate per le complicanze della malattia di Crohn includono, ma non sono limitate a, resezione chirurgica dell'intestino interessato, striuroplastica, drenaggio, curettage o adesiolisi dei tessuti affetti dalla malattia di Crohn
  • L'esposizione dei pazienti a terapie farmacologiche sperimentali per la malattia di Crohn, ovvero a farmaci che non sono approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per questa indicazione, non costituirà un criterio né per l'inclusione né per l'esclusione
• Evidenza endoscopica e istologica di infiammazione intestinale attiva compatibile con CD; nel caso in cui la mucosa coinvolta non possa essere prontamente raggiunta dalla biopsia endoscopica, sarà sufficiente un test di imaging che mostri i tipici cambiamenti della MC nel tratto intestinale come prova di un'infiammazione intestinale attiva; la presenza di stomi intestinali non esclude il paziente dallo studio

• CD grave come definito da uno dei seguenti:

  • CDAI >= 250
  • Necessità di nutrizione parenterale totale per mantenere il peso
  • Ricorrente infiammazione intestinale causata da MC dopo resezione chirurgica
• Identificazione di un donatore di cellule ematopoietiche compatibili con HLA senza una storia di un disturbo che può essere trasmesso dalle cellule ematopoietiche, inclusa ma non limitata alla malattia infiammatoria intestinale, e senza dominio di oligomerizzazione di legame nucleotidico contenente 2 mutazioni (NOD2) nel caso di un Fratello HLA compatibile
• I DONATORI saranno un fratello HLA-identico o un donatore non imparentato HLA-compatibile; i donatori non imparentati devono essere abbinati mediante tipizzazione del livello allelico ad alta risoluzione per HLA-A, B, C e DRB1 e sonde oligonucleotidiche specifiche di sequenza (SSOP) a risoluzione intermedia, che identificano gli alleli in gruppi di famiglie correlate storicamente definite come antigeni per DQB1; un donatore non imparentato è considerato compatibile se il paziente e il donatore condividono alleli HLA-A, B, C con sequenze identiche negli esoni 2 e 3, alleli DRB1 con sequenze identiche nell'esone 2 e risultati DQB1 che includono gli stessi gruppi allelici
• I DONATORI avranno la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto per il prelievo di midollo osseo.

Criteri di esclusione:

• Un'attuale complicanza della CD che metterebbe a repentaglio la sopravvivenza dopo il trapianto di cellule ematopoietiche, incluse ma non limitate a quanto segue:

  • Ascesso, flemmone, lesione cutanea necrotizzante o fistola infiammatoria
  • Stenosi fibrotica intestinale e ostruzione intestinale
  • Infezione incontrollata di mucose, organi o sistemi con un organismo batterico, virale, fungino o parassitario
  • Colangite sclerosante
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva

• Disfunzione d'organo o malattia che metterebbe a repentaglio la sopravvivenza dopo il trapianto di cellule emopoietiche, incluso ma non limitato a quanto segue:

  • Insufficienza renale come definita da una velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) < 60 mL/minuto
  • Disfunzione cardiaca come definita da coronaropatia sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia valvolare, cardiomiopatia, aritmie non controllate o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%
  • Disfunzione polmonare che presenta un rischio di mortalità dopo il trapianto, definita come malattia polmonare moderata, utilizzando il test di funzionalità polmonare pre-trapianto secondo il Manuale di pratica standard del Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)
  • Malattia epatica necroinfiammatoria o fibrotica con evidenza di disfunzione epatica, inclusi ma non limitati a ittero, encefalopatia epatica o ipertensione portale
  • Disfunzione del midollo che presenta un rischio di mortalità peri-trapianto, definita come una conta assoluta dei neutrofili o una conta dei linfociti al di sotto del limite inferiore della norma o una conta delle piastrine inferiore a 50.000/mm^3
  • Ipertensione scarsamente controllata nonostante la terapia appropriata, definita come pressione arteriosa diastolica superiore a 90 mm Hg durante la terapia
  • Disfunzione neurologica che colpisce le attività della vita quotidiana e le cure mediche
  • Diabete mellito scarsamente controllato, definito come iperglicemia persistente nonostante la terapia o ipoglicemia ricorrente durante la terapia
  • Estrema malnutrizione proteico-calorica definita da indice di massa corporea < 18 kg/m^2 e perdita di peso non intenzionale (3 kg nell'ultimo mese o 6 kg negli ultimi 6 mesi)
• Gravidanza
• Uomini o donne fertili che non vogliono utilizzare tecniche contraccettive durante e per i 12 mesi successivi al trapianto
• Storia di fumo di tabacco o altri prodotti erboristici negli ultimi 3 mesi
• Sieropositività del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), del virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV)
• Pazienti la cui aspettativa di vita è fortemente limitata da malattie diverse dalla CD
• Malattie psichiatriche non trattate, compreso l'abuso di droghe/alcool, che comprometterebbero la compliance
• Incapacità di fornire il consenso informato volontario o di ottenere il consenso informato di un genitore o tutore
• Dimostrata mancanza di rispetto delle precedenti cure mediche
• Storia di un tumore maligno, escluso carcinoma della pelle a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare e carcinoma in situ
• Indice di comorbilità del trapianto di cellule emopoietiche maggiore di 2
• DONATORE: gemello identico
• DONATORE: Donne in gravidanza o in allattamento
• DONATORE: sieropositività HIV o presenza di acido desossiribonucleico HBV (DNA) o acido ribonucleico (RNA) HCV nel siero
• DONATORE: Malattia sistemica grave attuale comprese infezioni non controllate
• DONATORE: tumore maligno entro 10 anni prima della donazione di midollo, esclusi carcinoma della pelle a cellule squamose e carcinoma a cellule basali adeguatamente trattati; il trattamento deve essere stato completato (ad eccezione della terapia ormonale per il carcinoma mammario) con stato di cura/remissione verificato da almeno 10 anni al momento del prelievo del midollo
• DONATORE: storia o sintomi compatibili con malattia infiammatoria intestinale o grave malattia autoimmune
• DONATORE: Mutazione NOD2 omozigote
• DONATORE: Storia di una grave malattia o disturbo che potrebbe essere trasferito adottivamente mediante infusione di cellule ematopoietiche del donatore
• DONATORE: Mancato rispetto dei criteri istituzionali per la donazione descritti nelle Linee guida standard per la pratica